Т.А. Белоусова – ЗАО «Ретиноиды», Москва, Россия;
На основании изучения опыта экспериментальной и клинической фармакологии, свидетельствующего об особой биологической активности 12 веществ, близких к природным метаболитам, Н.В. Лазарев в 1946 г. выдвинул идею поиска лекарственных средств в группе соединений, незначительно отличающихся в структурном отношении от естественных пиримидинов – тимина (5-метилурацил, мол. вес 126,1, предшественник ДНК), урацила (2,4-диоксипиримидин, мол. вес 112,1, предшественник РНК) и др. Из производных пиримидина, по результатам биологического изучения, самыми перспективными оказались 4-метилурацил (метацил, метилурацил, 6-метилурацил) и 5-окси-4-метилурацил (пентоксил).
Метилурацил (МУ) впервые был синтезирован во второй половине прошлого века Behrend R. [154] (цит. по Перельману Я.М. и Красулиной В.Н. [100]). Соединение было получено из мочевины и ацетоуксусного эфира через b-уреидкротоновый эфир. В Merck Index [162] приводится следующая характеристика данного вещества: 6-метилурацил; 6-метил-2,4(1H,3H)-пиримидиндион; 4-метилурацил; С5H6N2O2; мол. вес 126,11; C 47,62 %, H 4,80 %, N 22,21 %, O 25,37 %. МУ был предложен в качестве лекарственного средства, ускоряющего процессы регенерации, оказывающего противовоспалительное действие, стимулирующего клеточные и гуморальные факторы защиты, а также гемопоэз [88].
Пентоксил. 5-гидроксиметил-6-метил-2,4 (1H,-3H)-пиримидиндион; 5-гидроксиметил-6-метилурацил; 5-гидроксиметил-4-метилурацил; 4-метил-5-гидроксиметилурацил. С6Н8N2О3; мол. вес 156,14; C 46,15 %. H 5,16 %. N 17,94 %, O 30, 74 % [162]. Препарат используют как стимулятор лейкопоэза, при инфекционно-воспалительных заболеваниях органов дыхания, протекающих с нейтропенией и угнетением фагоцитоза. Местно не применяют в связи с раздражающими свойствами [88]. В водном растворе пентоксил медленно превращается в МУ и муравьиный альдегид. При нагревании процесс ускоряется [78]. По-видимому, именно с выделением муравьиного альдегида связано раздражающее действие пентоксила на слизистые оболочки.
Принимая во внимание тот факт, что в качестве лечебного средства использовали 4МУ, который позднее стали называть 6МУ или МУ, другие производные пиримидина, их свойства, пути метаболизма и воздействия на организм, а также другие названия в данном обзоре не рассматриваются.
Основоположником направления по применению пуриновых и пиримидиновых производных для стимуляции жизненно важных процессов является Н.В. Лазарев [74, 75, 76, 77,]. Н.В. Хромов-Борисов и Р.С. Карлинская осуществили ряд синтезов и получили соединения, которые можно было использовать в лечебных целях [62, 137]. В 1955 г. эти авторы получили авторское свидетельство на способ получения МУ из дикетена и мочевины. В.И. Русаков и его ученики [109, 110, 112] внесли большой вклад во внедрение МУ в хирургию. М.Л. Гершанович [35, 36] создал направление по лечению с помощью МУ лучевых поражений, возникающих в процессе радио- и рентгенотерапии онкологических заболеваний.
Внимание отечественных исследователей к проблеме было так велико, что за относительно небольшой промежуток времени (1960–1981 гг.) в стране состоялся ряд конференций, посвящённых изучению свойств пуриновых и пиримидиновых производных в клинике и эксперименте, – в Горьком (1960), Ленинграде (1963 и 1966), Барнауле (1967), Ростове-на-Дону (1970, 1976), Йошкар-Оле (1979). В зарубежной литературе работы, посвящённые данному вопросу, практически не встречаются.
Многообразное воздействие МУ на организм человека и животных связано с прямым влиянием на важнейшую жизненную функцию – белковый синтез. При добавлении МУ в пищу в количестве 200 мг/кг корма в условиях 14-дневного эксперимента на крысах скорость роста животных возрастала на 12,9 % и 9,0 % у самцов и самок соответственно [158]. Эти данные согласуются с результатами, полученными М.А. Гейшиным [33], установившим, что добавление МУ в корм баранам вызывает увеличение общего белка сыворотки, количества сухого вещества и белка в мышечной ткани и усиление интенсивности роста животных; обнаруженные изменения не выходили за пределы физиологических норм, приближаясь к их верхним границам. На сегодняшний день достоверно продемонстрированы следующие позитивные влияния МУ на организм человека и экспериментальных животных: анаболическое действие; стимуляция регенераторных процессов в органах и тканях, проявляющаяся на разных уровнях организации живой материи – молекулярном, субклеточном, клеточном, тканевом и органном; способность стимулировать лейко- и эритропоэз; стимуляция механизмов иммунной защиты; противовоспалительная активность; стимуляция процессов фагоцитоза; болеутоляющее действие, которое было выявлено В.И. Русаковым, в связи с чем им была получена приоритетная справка №10306 от 23.08.77 г.; адаптогенное действие; усиление действия антибиотиков (по-видимому, за счёт уменьшения их токсичности).
Широкий спектр воздействия на организм обусловливает разнообразные сферы применения препаратов МУ в клинике – в офтальмологии [50], стоматологии, (в основном, для лечения периодонтитов [7, 46, 115]), акушерстве и гинекологии (лечение трещин сосков у кормящих матерей [89], эрозии шейки матки [70]), оториноларингологии (лечение атрофических ринитов [17]). Лекарственные средства с МУ нашли применение и в дерматологии. Так, комбинирование МУ с антибиотиками дало положительный результат при лечении кожного лейшманиоза [134, 156]; при этом были отмечены быстрая редукция воспалительной реакции, скорое формирование рубца без существенных косметических дефектов. В.С. Смирнов [124] обнаружил у МУ фотозащитное свойство и считает целесообразным использовать его в виде мази и внутрь в комплексе с другими средствами при лечении фотодерматозов. Еще раньше H. Ippen [157] установил, что пуриновые и пиримидиновые производные защищают кожные покровы от загара. Как средство неспецифической стимулирующей терапии Ю.К. Скрипкин, Б.А. Сомов и др. [122] назначали МУ внутрь для лечения больных красной волчанкой и другими дерматозами. Н.В. Лазарев [74] высказал мнение, что возможности МУ в дерматологии используются недостаточно. В хирургии МУ применяется, прежде всего, для лечения ожогов различного генеза (в том числе лучевых, являющихся следствием рентгенои радиотерапии онкологических заболеваний), и ран – септических и асептических, травматических и операционных. Большой вклад в лечение с помощью МУ осложнений лучевой терапии злокачественных новообразований внес М.Л. Гершанович [34]. Автор получил хороший лечебный эффект при лечении 10 % мазью с МУ на вазелине и водном ланолине влажных эпителиитов, лучевых язв кожи, а также при применении МУ в составе свечей и микроклизм на крахмальном отваре или растительном масле у больных с лучевыми поражениями прямой кишки. Менее отчётливый результат наблюдался при лечении пациентов с лучевыми эпителиитами полости рта. Т.В. Богданова [16] продемонстрировала хороший и быстрый (уже на 2–3 день лечения) эффект от применения МУ у больных раком гортани с лучевыми эпителиитами и дерматитами и отметила, что использование МУ позволяет провести полный курс рентгенотерапии. Таким образом, включением в комплекс лечения пиримидинов была доказана условность существовавших представлений о необратимости тяжёлых поздних лучевых повреждений. Положительную динамику в виде улучшения общего состояния и аппетита, эпителизации ожога, исчезновения стаза и отёка на фоне улучшения показателей крови (формулы и общего белка) отметил М.В. Казарезов [58], назначая МУ per os и в виде мази больным с ожоговой болезнью в стадии истощения. В.Г. Вальтер и Л.Х. Батчаева [22] сочли обнадёживающими результаты, полученные при лечении трофических язв и вялогранулирующих ран 10 % метилурациловой мазью, в которую иногда добавляли анестезин. В.Г. Вальтер и Н.М. Голощапов [23] наблюдали ускоренное заживление ран и язв с образованием нежного и стойкого рубца при лечении МУ трофических язв подошвы у больных лепрой, а также стимулирующее воздействие препарата на костные ткани. Ю.Ф. Слухай [123] рассматривал эффект от применения 10 % МУ мази для обработки вялогранулирующих инфицированных ран как очень благоприятный и отмечал, что при нормальном течении процесса регенерации МУ может способствовать появлению обильных грануляций, при которых регенерация соединительной ткани станет опережать эпителизацию. С этими данными перекликаются результаты, полученные Н.П. Тупаковым [131], наблюдавшим хороший эффект от использования эмульсии с МУ при ожогах II степени и предложившим при ожогах III степени во избежание обильных гипергрануляций чередовать МУ мазь с прижигающими средствами и индифферентными мазями. Эффективной оказалась 10 % МУ мазь при лечении больных с ожогами лица IIIА и IIIБ степени. Авторами [65] отмечены сокращение сроков заживления и ускорение процесса эпителизации; при этом был сделан вывод, что применение мази показано после отторжения некротизированных участков и очищения раны от гнойного отделяемого. Было отмечено, что ранозаживляющее свойство МУ проявляется как при местном, так и при общем воздействии. Эффект от резорбтивного действия МУ представляется особенно ценным, так как позволяет влиять на процессы регенерации в тканях и органах, не доступных аппликации; цитирование произведено по С.Н. Юнусовой [149]. Теоретические обоснования применения пиримидиновых производных в хирургии суммированы в обзорной статье В.И. Русакова [110]. Для применения МУ в кардиологии имеются экспериментальные предпосылки. Так, Е.Е. Беленький и др. [10, 11] на модели экспериментального инфаркта миокарда установили, что оротовой кислотой и МУ можно ускорять процессы регенерации в сердечной мышце при её повреждении. С помощью ЭКГ и морфологических методов положительный эффект от лечения МУ экспериментального инфаркта миокарда отметили В.И. Завражнов и З.И. Цурикова [54]. Экспериментальную терапию миокардитов МУ и сердечными гликозидами проводили В.И. Завражнов, В.Я. Кудрявцева и др. [53]. При применении препаратов МУ в гастроэнтерологии установили, что МУ повышает эффективность консервативного лечения различных форм язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки [9, 31, 59, 60], продемонстрировали, что по своей противоязвенной активности МУ превосходит викалин [78]. Высокую эффективность лечения хронических эзофагитов внутрипищеводным введением МУ показала С.Н. Юнусова [149]. Применению пиримидиновых производных в гастроэнтерологии была посвящена конференция, состоявшаяся в Барнауле в 1967 году. При использовании МУ в гематологии подтверждена его способность стимулировать лейкопоэз, эритропоэз и синтез гемоглобина [13, 76]. Так, включение пиримидиновых производных в комплексную терапию постгеморрагических анемий способствует переходу гипорегенераторного типа костномозгового кроветворения в регенераторноизиологический тип с умеренной гиперрегенерацией; цитирование проведено по В.А. Тхору [132]. В литературе о применении препаратов МУ в пульмонологии сообщается, что комбинированная терапия с использованием МУ и элеутерококка эффективнее при лечении пневмоний, чем комплексная, включающая алоэ, антибактериальные и симптоматические средства [49]; есть экспериментальные данные, демонстрирующие активизирующее влияние МУ на регенерацию оставшегося лёгкого после односторонней пульмонэктомии [15]. Встречаются работы, посвящённые возможности применения МУ в фтизиатрии при лечении туберкулёза лёгких [32, 52]. При применении МУ в травматологии и ортопедии рядом авторов отмечено положительное влияние МУ на рост и регенерацию костной ткани. Так, введение в эпифизарный хрящ 0,9 % раствора МУ детям, перенесшим острый гематогенный остеомиелит, позволило ускорить рост трубчатых костей в длину [129]. По поводу индуцирующего влияния МУ на остеогенез были получены и неожиданные результаты. Так, Я.Г. Бик [12], изучая стадии превращения кровяного сгустка в изолированной системе в обычных условиях и под влиянием фонофореза с МУ, обнаружил появление в опытных камерах костных очагов, состоящих из остеобластов и основного вещества. Возможно применение МУ в трансплантологии. Так, установлено, что при включении МУ в комплексное лечение больных после аллотрансплантации трупной почки ускоряются темпы восстановления фильтрации, легче протекает иммунный конфликт, снижается летальность [132]. Есть сообщения о применении МУ с профилактической целью в качестве адаптогена для профилактики нежелательных последствий у работников вредных производств [98, 150]. Полезным оказалось использование МУ с целью предупреждения побочного действия некоторых антибиотиков на клетки [21]. Оказалось, что в условиях применения МУ токсичность противогрибковых и антибактериальных препаратов снижается [85].
Таким образом, уже более 40 лет назад МУ прочно вошел в арсенал средств, повышающих иммунобиологические защитные реакции, оказывающих противовоспалительное действие, ускоряющих регенерацию и не оказывающих вредного влияния на организм. По мнению Н.В. Лазарева и др. [78], аналогичных препаратов за рубежом нет.
Механизм действия МУ до сих пор остаётся недостаточно изученным [120]. Ещё в 1963 году основоположник обсуждаемого направления в медицине Н.В. Лазарев [77] отмечал, что механизмы действия препарата изучены слабо и высказывал в качестве предположения мнение, что МУ может выступать в роли аналогов метаболитов, параметаболитов, а также в роли агентов, экономящих метаболиты в местах «потери». Для проявления биологической активности данного препарата нужна клетка [78]. В неклеточной среде МУ не работает, и, будучи структурным аналогом естественного азотистого основания – тимина, сам он в качестве предшественника в синтез нуклеиновых кислот не включается.
Принципиальным является вопрос, может ли МУ действовать на одноклеточные организмы и отдельные клетки, или для проявления его активности нужны факторы многоклеточного организма. Так, В.Н. Чернов [144] на примере кишечной палочки, существующей в среде с тимином и урацилом, не обнаружил увеличения синтеза нуклеиновых кислот при введении в среду МУ в дозе от 2 до 200 мкг/мл. В.Т. Кучкин [72], напротив, наблюдал в культуре клеток НЕр-2 увеличение синтеза РНК через 48 часов инкубации в среде с МУ.
В опытах на крысах Вистар В.И. Русаковым с соавт. было показано, что меченный тритием МУ в больших, чем в других органах количествах накапливается в надпочечниках, головном мозге, печени и селезёнке, что в опредёленной степени расшифровывает адаптогенное действие препарата (цит. по Н.В. Лазареву и др. [78]). Мнения об избирательном действии МУ на вышеназванные органы придерживается также В.Н. Чернов [146]. Более высокую в условиях применения МУ ответную реакцию надпочечников на операционную травму обнаружили В.И. Русаков и О.И. Волощенко [111]. Л.И. Винницкий и др. [25] также считают, что многообразные воздействия МУ на организм осуществляются при участии гипоталамо-гипофизарнонадпочечниковой системы. Аппликация МУ в микродозах в структуры гипоталамуса, выполненная методом стереотаксиса, вызывала прирост массы животных, увеличение прочности послеоперационного рубца, возрастание уровня нуклеиновых кислот в печени, то есть полученный эффект оказался аналогичен тому, который имел место при внутрибрюшинном введении препарата [64]. При аппликации МУ в другие структуры мозга эти явления не наблюдались. У гипофизэктомированных крыс отмечали уменьшение прочности послеоперационного рубца, ухудшение гистологических характеристик регенерирующего органа [63]; при этом введение таким животным МУ не устраняло отмеченные особенности. Активизирующее действие МУ на кору надпочечников было показано О.И. Волощенко [28]; с ним автор связывает противовоспалительное действие препарата, считая, однако, что и сам МУ способен оказывать непосредственное воздействие на биохимическую динамику клеток.
Таким образом, механизм активации клеточных систем через гипота ламо-гипофизарно-надпочечниковую систему, по всей вероятности, может иметь место и является звеном общего мобилизующего действия МУ на организм; тем не менее, трудно допустить, что он является единственным.
Некоторые исследования указывают на существование механизма воздействия МУ на клетку без участия системы гипоталамус-гипофизнадпочечники. Так, Е.Б. Кричинская и др. [69] наблюдали выраженную активацию регенераторных процессов на всех уровнях вплоть до организменного на примере планарий при добавлении в среду 0,05–0,5 % МУ; регенераторные процессы при этом ускорялись в 2–2,6 раза, а эффект зависел от дозы. Исследованиями О.И. Волощенко [30] было продемонстрировано положительное влияние МУ на организм адреналэктомированных животных. Выявление возможности не опосредованного через надпочечники влияния МУ на клетку представляется важным ещё и потому, что в клинике МУ нередко назначается ослабленным больным с проявлениями надпочечниковой недостаточности. Следует отметить также, что не все эффекты от введения МУ могут быть объяснены с позиций активации системы гипоталамус-гипофиз-надпочечники. По-видимому, в качестве компромиссного варианта на сегодняшний день можно принять обе точки зрения – и о прямом воздействии МУ на клетки (возможно, на все, так как понятие о клетках-мишенях для данного соединения в литературе не встречается), и о воздействии, опосредованном с помощью системы гипоталамус-гипофиз- надпочечники. Такой вариант совпадает с мнением большинства авторов.
Принципиальным является положение о том, оказывает ли МУ свое поливалентное воздействие, в том числе анаболическое, на здоровый организм. На этот счёт существуют разные мнения. Так, Б.Я. Варшавский и др. [24], изучая влияние анаболических веществ на синтез белка и секреторный транспорт в почках, установили, что МУ не изменяет веса и функции здоровых органов. К аналогичному мнению пришла и О.И. Попова [104], согласно данным которой, у интактных животных МУ не вызывает возрастания уровня ДНК в печени и усиления митотической активности гепатоцитов. Исследование было выполнено с использованием Н3-тимидина и С14-аланина, при помощи которых можно было достоверно судить об интенсивности синтеза ДНК и белка в эпителиоцитах печени. Согласно результатам, полученным О.И. Волощенко [27, 29], МУ, введённый интактным животным, увеличивает во всех исследованных органах количество белка, РНК и соотношение РНК/ДНК. А.К. Мулатова и С.В. Селескериди [93] показали, что при подкожном введении кроликам МУ все слои кожи содержат больше РНК, чем при введении других веществ. Анаболическое действие МУ в виде усиления синтеза нуклеиновых кислот и белка в клетках различных тканей было продемонстрировано разными методами, в частности, с помощью радиоактивных изотопов. Так, при введении в организм кроликов меченной по сере аминокислоты (метионина) наблюдалось значительное увеличение уровня включения метки в белки сыворотки крови и печени, особенно в белки g-глобулиновой фракции [84]. Согласно исследованиям Е.Л. Перской [101], выполненным с использованием меченного по углероду лизина, при введении животным МУ перед резекцией желудка в послеоперационном периоде имела место тенденция к повышению скорости включения С14лизина в белки органов и тканей.
В.И. Поролло и Л.Н. Жемкова [106] на примере различных типов РНК, полученных термическим фракционированием, показали, что МУ способствует возрастанию содержания низкополимерных фракций в цитоплазматической РНК печени крыс и отметили при этом, что во всех изученных регенерирующих тканях активация синтеза РНК предшествует усилению синтеза ДНК. Н.И. Яковлев [151, 152], Н.И. Яковлев и Н.И. Орещенко [153] обнаружили, что введение животным МУ приводит к угнетению фермента уридинфосфорилазы, что способствует повышению концентрации в тканях уридина, предохраняет урацил от деградации до a-аланина и направляет его по линии использования в синтезе нуклеиновых кислот. Авторы предполагают, что увеличению возможности синтеза нуклеиновых кислот способствует также вызываемое МУ увеличение активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы – фермента, направляющего метаболизм глюкозы по линии пентозного цикла. Один из возможных механизмов действия препарата на пролиферативные процессы рассматривается в работах, посвящённых изучению влияния МУ на количественный и качественный состав низкомолекулярных предшественников нуклеиновых кислот в нормальной и регенерирующей печени крыс [104, 105, 107]. Авторы отмечают, что больше известно об эффектах действия МУ, чем о причинах, вызывающих этот эффект. Было показано, что 6-дневное введение животным МУ перед частичной гепатэктомией приводит в послеоперационном периоде к более раннему и мощному, чем у контрольных животных вступлению гепатоцитов в синтез ДНК и митозы и к выраженной синхронизации всех процессов, организующих пролиферацию клеток печени. МУ при этом рассматривается не как инициатор, а как ускоритель клеточного деления.
Мнение, что в механизме действия МУ на организм лежит его влияние на ферментные системы клетки, высказывалось неоднократно [140, 144, проч.]. О.И. Попова [104] подробно описывает один из вариантов процесса, основываясь на результатах своих исследований. МУ, будучи структурным аналогом тимина, легко проникает через мембраны гепатоцитов и индуцирует в последних активность нуклеозидтрансфераз и синтез пиримидинкиназ, то есть ферментов «запасного пути». МУ угнетает активность уридинфосфорилазы, препятствуя тем самым превращению уридина в урацил. Накопление уридина инициирует синтез уридинкиназы с последующей выработкой по пиримидинкиназному пути моно- и дифосфатов уридина и МУ и фосфорилированием тимидина с образованием тимидинмонофосфата. Длительное введение больших доз препарата приводит к образованию избыточных количеств его неутилизируемых продуктов, способных вызвать аллостерическое торможение, по крайней мере, двух ферментов синтеза de novo: карбамоилфосфаткиназы и аспартаткарбамоилфосфаттрансферазы. Инициация транскрипции м-РНК пиримидинкиназ поддерживается активацией ферментативных путей катаболизма пуринов. Вся вышеописанная совокупность процессов имеет место в гепатоцитах интактного организма при введении в него МУ перед частичной гепатэктомией. Таким образом, регенераторные процессы в печени животных, получавших МУ до операции, протекают на фоне уже имеющихся сдвигов в активности ферментов, регулирующих нуклеотидный баланс органа. При этом, в отличие от интактной печени, после частичной гепатэктомии создаются условия для быстрой утилизации естественных продуктов киназных реакций, поскольку с первых же часов инициируется транскрипция, а затем и репликация ДНК. По мнению автора, в основе фармакологической эффективности МУ лежит мощная активация этим неутилизируемым пиримидиновым основанием индуцибельных ферментов «запасных путей» биосинтеза пиримидиновых нуклеотидов. Индуцибельными называют ферменты, синтез которых в клетке стимулируется в среде с высоким содержанием субстратов этих ферментов [80]. Возникающая под влиянием МУ более ранняя и мощная активация ферментных путей биосинтеза пиримидинов обеспечивает и более ранний, чем в печени, регенерирующей без стимуляторов, переход гепатоцитов к синтезу ДНК и митозам. Описанный эффект достаточно хорошо выражен и при 2-кратном введении препарата – в момент операции и через 12 часов после неё.
По мнению А.И. Брауде и др. [20], МУ наряду с активизацией пролиферации различных клеток, отражающей его стимулирующее влияние на регенераторный процесс, усиливает резистентность клеток к различным повреждающим воздействиям, вызывая состояние повышенной неспецифической клеточной сопротивляемости, а также повышает устойчивость клеток к цитопатическому действию вируса.
Трудно предположить, что существенную активацию под воздействием МУ реакций синтеза не сопровождают соответствующие изменения энергетического обмена. H. Laborit [73] отметил, что под влиянием пиримидинов повышается активность ферментов глицерофосфатного челнока и сукцинатдегидрогеназы. Е.А. Молодцов и Р.А. Молодцова [91], изучая пути превращения пировиноградной кислоты в печени крыс под влиянием пиримидиновых стимуляторов, отметили снижение включения Р32 в состав АТФ и высказали предположение, что эти препараты вызывают частичное разобщение окисления с процессом синтеза АТФ, что обычно наблюдается в быстрорастущих тканях. Обнаруженный феномен вполне объясним, так как клетки таких тканей нуждаются в немедленном потреблении энергии для реакций синтеза и клеточного деления. М.В. Нацюк [96] при изучении особенностей окислительного фосфорилирования в митохондриях гепатоцитов повреждённой дихлорэтаном печени установил, что МУ в этих условиях устраняет нарушения данного процесса, оказывает стабилизирующее действие на морфологическое состояние митохондрий, стимулирует синтез никотинамидных коферментов, что в целом ведёт к улучшению окислительно-восстановительных процессов в органе. На сходной модели Ф.С. Чернуха [147] установил, что после введения животному с поражённой печенью МУ в дозе 200 мг/кг веса животного происходит увеличение содержания гликогена в клетках органа. На определённые гепатопротекторные свойства МУ в условиях поражения печени ССl4 указывают также С.А. Силаева и др. [118]. Цитохимически на примере лейкоцитов периферической крови было установлено, что под влиянием МУ имеет место повышение активности сукцинатдегидрогеназы, a-глицерофосфатдегидрогеназы, пероксидазы, содержания фосфолипидов и снижение активности ферментов гидролиза [126].
Недостаточно изученным представляется вопрос о том, проявляют ли препараты МУ антиоксидантные свойства, так как известно, что многие патологические процессы (в частности ожоговая травма) сопровождаются усилением перекисного окисления липидов (ПОЛ). Так, по данным Ж.И. Абрамовой [1], МУ тормозит окислительные превращения ряда органических веществ, проявляя эффект, сходный с оказываемым a-токоферолом. На ингибирующее влияние МУ на процессы ПОЛ указывают Д.Н. Лазарева и др. [79], В.А. Мышкин и др. [94, 95], С.А. Силаева и др. [118, 119], Ю.П. Таран и А.Н. Шишкина [130] и другие авторы. Есть мнение, что антиоксидантные свойства МУ нельзя оценивать однозначно, так как в некоторых условиях препарат способен оказывать прооксидантное действие [95]; при этом большое значение имеют условия окисления. В.И. Русаков и др. [113] на основании экспериментов, выполненных in vitro, пришли к заключению, что МУ при добавлении к гомогенатам ткани практически не изменяет интенсивность ПОЛ.
Некоторые авторы [148] отмечают при введении МУ изменения в системе микроциркуляторного русла, обеспечивающие усиленный приток крови к клеткам. Однако трудно определённо сказать, является отмеченный феномен результатом непосредственного воздействия МУ или это – реакция организма с целью сделать приток к клеткам питательных веществ и кислорода и удаление продуктов обмена адекватными возросшим потребностям клеточного метаболизма. Согласно данным Л.И. Винницкого и др. [26], МУ у животных вызывал увеличение тканевого кровотока, которое сопровождалось изменениями содержания катехоламинов, ацетилхолина и фибринолитической активности тканей, исходя из чего авторы сделали вывод, что МУ не только стимулирует регенераторные процессы, но и создаёт условия для лучшего проникновения в патологический очаг лекарственного вещества. Интересным в этой связи представляется сообщение Н.Н. Каркищенко и В.В. Хоронько [61], которые изучали скорость диффузии препарата в тканях. Работая с 0,9 % раствором МУ (рН 7,0), авторы определили, что коэффициент диффузии МУ (выраженный в см/час) составляет 0,0256. Для сравнения можно привести аналогичный показатель для анальгина, коэффициент диффузии которого оказался равным 0,0157 см/час. Данное исследование представляется важным с точки зрения возможности судить о времени, необходимом для насыщения очага регенерации лекарственным препаратом.
По мнению И.П. Зелди [56], пиримидины не нарушают генетически детерминированное соотношение «строма-паренхима» в регенерирующей ткани, что обеспечивает возможность полноценного морфофункционального восстановления. При этом в ранах в условиях введения пиримидиновых стимуляторов интенсивнее происходит пролиферация фибробластов [119], накапливаются гликозаминогликаны, ответственные за фибриллогенез и прочность рубца [55], повышается содержание гистамина и серотонина, стимулирующих заживление кожных ран [38], рано нормализуется количество сиаловых кислот и серомукоида [143]. Убедительные данные о влиянии перорального введения МУ кроликам на крепость рубца, сформировавшегося после нанесённых в процессе эксперимента кожных и мышечных ран, продемонстрировали И.Ф. Грех и Н.Н. Самойлов [41]. Базируясь на данных гистохимического исследования, В.Н. Чернов [143] сделал вывод о противоспаечном действии МУ, т. к. наблюдал в эксперименте на кроликах в условиях действия препарата более благоприятное течение раневого процесса и быстрое разрешение послеоперационной воспалительной реакции. М.В. Журавлёва и др. [51] на примере экспериментального термического ожога показали, что в условиях перорального поступления МУ в организм ускоряется активность процессов секвестрации и отторжения струпа, быстрее происходит эпителизация покрытой грануляциями ожоговой раны.
Иммуномодулирующее действие МУ в виде активации реакций иммунной защиты отмечено многими исследователями; при этом в основном данное свойство препарата доказано в отношении В-системы иммунитета, но не для Т-лимфоидных клеток [132]. Так, В.И. Курочкин и Т.Г. Данилова [71], изучая влияние МУ на плазмоцитарную реакцию в лимфатических узлах, пришли к выводу, что МУ стимулирует иммунную систему одновременно с системами организма, обеспечивающими неспецифическую резистентность. Оба эти воздействия так или иначе связаны со стимулирующим воздействием на клетку, на продукцию ею белков. Реакция со стороны лимфатических узлов выражалась в усилении их плазматизации. И.Ю. Холупяк [136] также продемонстрировал ускорение и усиление плазмоцитарной реакции в лимфатических узлах и селезёнке на фоне приёма МУ при иммунизации экспериментальных животных. Увеличение числа антителообразующих клеток в селезёнке иммунизированных мышей при воздействии МУ обнаружила Д.Д. Хасанова [135].
МУ увеличивает как поглотительную функцию макрофагов [114], так и их переваривающую способность, обеспечивающую завершённость фагоцитоза [47].
Таким образом, существует по крайней мере два механизма, обеспечивающих многообразные воздействия МУ на организм – через систему гипоталамус-гипофиз-надпочечники и путём непосредственного влияния на клетку. В результате усиливается синтез нуклеиновых кислот и белка, проявляются антиоксидантные свойства, активизируются митозы, наступают соответствующие изменения в энергетическом обмене клеток, системе микроциркуляции и элементах стромы.
Исследования, посвящённые изучению влияния МУ на опухолевый рост, в доступной литературе немногочисленны. Ряд сообщений свидетельствует об угнетающем действии пиримидиновых стимуляторов регенерации на развитие опухолевого процесса и о возможности использовать эти вещества в онкологической практике. Так, И.Ф. Грех [39], работая с перевивными саркомами животных, установил, что МУ тормозит рост первичного узла и не способствует увеличению числа и веса отдалённых метастазов. Воздействие МУ на рост перевиваемых опухолей в эксперименте подробно изучал И.П. Сержанин [117]. На разных экспериментальных моделях (опухоль Эрлиха, саркома 180, саркома 45) им было обнаружено, что МУ в основном задерживал рост перевитых опухолей, хотя эффект не был постоянным по своей интенсивности, а в одной серии опытов было обнаружено даже некоторое ускорение роста. Автор считает, что механизм противоопухолевого действия препарата должен изучаться отдельно. М.В. Онуфриев и др. [99] обнаружили усиление в условиях стимуляции МУ цитостатической и фагоцитарной активности перитонеальных макрофагов, приводящее к торможению роста опухолевых клеток асцитной гепатомы. Воздействуя МУ на воспалительные и язвенные процессы в организме, рассматриваемые как предраковые состояния, можно уменьшить риск возникновения раковой опухоли. Это показала С.Н. Юнусова [149] на примере эзофагитов, для лечения которых она применила метод аппликации на слизистую оболочку стенки пищевода 0,7 % водного раствора МУ. Л.П. Симбирцева и М.Л. Гершанович [121] считают, что лечение МУ может играть роль терапевтического теста для распознавания доброкачественных и злокачественных изъязвлений стенки желудка. М.Л. Гершанович [36], основываясь на данных эксперимента и клинических наблюдениях, пришел к выводу, что МУ не стимулирует злокачественный рост и метастазирование, малотоксичен и не оказывает местно-раздражающего действия. Механизм отдельных выявленных противоопухолевых свойств МУ объяснить трудно. Возможно, в этой связи уместно упомянуть мнение болгарского естествоиспытателя и медика М. Попова [103], считавшего, что можно попробовать затормозить рост злокачественных опухолей его «сверхстимуляцией» (цит. по Н.В. Лазареву [75]).
Особую сферу использования МУ в онкологии составляют, как было отмечено выше, лучевые поражения тканей и органов, в том числе гемопоэтических. Включением в комплекс лечения пиримидинов была доказана условность существовавших представлений о необратимости тяжёлых поздних лучевых повреждений. При этом М.Л. Гершанович [36] отмечает необходимость при использовании МУ в онкологии комбинировать его с другими препаратами. В этой связи И.Ф. Грех [40] рекомендует для достижения эффекта при лечении лучевых поражений сочетать применение МУ с этиотропным воздействием на аутоинфекцию, предполагая стимулирующее влияние препарата на развитие бактериемии. Последнее утверждение трудно расценивать однозначно, так как есть сообщения, что иммунотерапия МУ снижает частоту обострений хронических очагов инфекции и острых респираторных заболеваний [2], и что при приёме МУ значительно уменьшается продолжительность бактериурии у больных пиелонефритом [68].
Особую область эффективного применения МУ в онкологии представляют лучевые поражения кожи и слизистых оболочек.
Токсичность. По мнению ряда авторов, МУ практически нетоксичен [78]. Различные животные (мыши, кошки) хорошо переносят введение в желудок 1 г МУ на 1 кг массы. В 0,5 % растворе МУ нормально развивается икра лягушек и головастики. Отсутствие токсического влияния было установлено и в опытах с внутривенным вливанием МУ децеребрированным кошкам. Смертельные дозы препарата в эксперименте выявить не удалось [78]. Вместе с тем Т.И. Степанюк и Н.В. Корецкая [125], изучая влияние МУ на митозы в культуре ткани, установили, что при большом количестве препарата в среде (50 мкг/мл) в клетках появляются патологические митозы (трёхгрупповые метафазы, распыление хромосом и т. п.). Б.В. Монахов и др. [92] не обнаружили повреждающего действия МУ на эмбрионы крыс при однократном и многократном введении препарата беременным самкам в дозе 50 мг/кг. Согласно данным Э.А. Космачевской и др. [66], введение МУ беременным самкам в обычных условиях в дозах от 600 до 2000 мг/кг не вызывает аномалии развития у крысиных зародышей. Эмбриотоксическое действие препарата проявляется, начиная с дозы 2000 мг/кг. Состояние стресса усугубляет эти свойства. И.Р. Бариляк [8], Н.А. Чеботарь [138], A.S. Goldman, W.C. Yakovak [155] указывали, что тератогенная и эмбриотоксическая активность повреждающих агентов может усиливаться или ослабляться при изменениях в материнском организме. Так, при иммобилизации беременных самок крыс и введении им МУ в вышеуказанной дозе у выживших зародышей при внешнем осмотре аномалии развития не обнаруживались; однако при микроанатомическом исследовании срезов у 58,9 % плодов были выявлены уродства развития мочеполовой системы. Гибель беременных самок вызывали дозы 2500–3000 мг/кг. Авторы считают преждевременным категорическое утверждение о полной безвредности препарата, отмечая его потенциальные тератогенные свойства, указывая, однако, что использованная ими доза была несомненно велика. В этой связи следует сказать, что общепризнанными дозами для экспериментальных животных считаются 100–300 мг/кг [86]. Ранее также Э.А. Космачевской [67] было установлено летальное и тератогенное действие МУ и оротовой кислоты на развитие куриных эмбрионов. Исследованиями F.V. Rottkay [159], посвящёнными тератоморфологическим, поведенческим и детородным параметрам мышей в условиях воздействия лекарственной комбинации амбазон/МУ, показано, что все наблюдаемые эффекты имели место благодаря амбазону, а не псевдотимину. Использованная доза МУ в этих экспериментах соответствовала общепринятой и составила 175–250 мг/кг.
Установлено, что местно-раздражающее действие МУ выражено слабо, поэтому препарат может применяться местно. Однако при введении в прямую кишку свечей с МУ иногда может возникать непродолжительное лёгкое жжение, сменяющееся длительной аналгезией [139].
Таким образом, МУ является малотоксичным препаратом. Его тератогенные свойства проявляются лишь при использовании доз, которые в 10 и более раз превышают обычные.
Лекарственные формы МУ. Первой лекарственной формой МУ был порошок, который с 1946 до 1973 года назначался больным по 0,2–0,5 г 2–3 раза в день при лечении ожоговых и хирургических ран. МУ применяли также в виде присыпок на раны, вдуваний и вдыханий (ингаляций) в лёгкие больных, реже (ввиду его плохой растворимости в воде) в виде примочек водных растворов. Позднее прямым прессованием получили таблетки препарата по 0,5 г. Применение МУ в форме порошка и таблеток вошло в клиническую практику. В дальнейшем возникла необходимость в разработке различных лекарственных форм, которые позволили бы более гибко и эффективно лечить поражения кожи.
Отсутствие у МУ раздражающих свойств определило возможность его применения непосредственно на раневую поверхность. Первые упоминания о мази с МУ датируются 1951 годом. Было установлено достоверное (до 20 %) ускорение заживления ран у крыс под действием 10 % мази с МУ [102]. В дальнейшем эти результаты были подтверждены другими исследователями. В настоящее время МУ мазь является общепринятым средством, используемым при лечении ожогов, пролежней и некоторых дерматитов. Попытки применить эту мазь при заболеваниях слизистых оболочек были осложнены её низкими адгезивными свойствами. В связи с этим удовлетворительные результаты при лечении циститов, вагинитов и ректитов были получены лишь при использовании 10 % мази в виде тампонов [97]. Добавление в состав 10 % МУ мази антимикробных средств (2–10 % синтомицина) значительно улучшило результаты местной терапии [37, 48, 87]. Со временем стало очевидно, что мазевая основа, состоящая из равных частей вазелина и ланолина, не удовлетворяет современным биофармацевтическим требованиям. По мнению клиницистов, углеводородные носители плохо распределяются по покровным тканям, медленно и в незначительном количестве передают им лекарственные вещества. Поэтому углеводороды используют для приготовления мазей поверхностного действия, которые должны оставаться на месте нанесения длительное время, медленно высвобождая лекарственные вещества. Вскоре стало ясно, что вазелин оказывает неблагоприятное воздействие на протекающие в коже процессы, лишает её доступа воздуха, нарушает функции потоотделения, деятельности сальных желез, терморегуляции. В силу гидрофобного характера он не способен поглощать воду, в связи с чем на коже под вазелином образуется слой пота и/или экссудата, который препятствует контакту с ней носителя. Лекарственные вещества, инкорпорированные в такие мази, мало проникают в кожу, что снижает ожидаемое терапевтическое действие [42]. В практической медицине нашла применение мазь «Левомеколь», состоящая из левомицетина, МУ и полиэтиленоксида, оказывающая антимикробное и противовоспалительное действие [88]. Фармацевтами неоднократно проводились исследования по замене низкоэффективного носителя на другой, Так, О.Л. Бондаренко [19] предложила состав и разработала технологию мази, названной «Метурагаллин», содержащей (%) МУ – 5,0, ионола – 0,05, тугоплавкой фракции куриного жира – до 100,0. Было установлено, что хотя МУ и не оказывает стабилизирующего действия на жир, введение его в концентрации 5–10 % с 0,05 % ионола обеспечивает стабильность мази в течение двух лет хранения. Тугоплавкая фракция куриного жира, используемая в этом случае в качестве носителя для мази, обеспечивает более полное высвобождение МУ по сравнению с вазелин-ланолиновой основой. Это позволило предположить, что 5 % концентрация МУ окажется достаточной для оказания лечебного эффекта. Разработанная мазь имеет оптимальные реологические параметры, легко наносится на кожу или раневую поверхность. Ранозаживляющий эффект мази «Метурагаллин» был в 1,5 раза выше, чем лечебный эффект мази на ланолин-вазелиновой основе. Мазь «Метурагаллин» была рекомендована для лечения ожогов и ран во второй фазе раневого процесса. В.Г. Гунько и др. [45] приводят результаты по исследованию высвобождения МУ из 10 % мази, приготовленной на бентонит-эсилоновой (10:90) основе, вазелиновой, ланолин-вазелиновой (6:4), эмульсионной основе типа вода/масло (в/м), состоящей из вазелина (38 г), пентола (2 г) и воды очищенной (до 100 г), полиэтиленгликолевой основе, состоящей из полиэтиленоксидного геля (ПЭГ) 400 (80 г), ПЭГ 1500 (20 г), и на эмульсионной основе типа масло/вода (м/в), состоящей из масла абрикосового (35 г), триэтанолбентонита (7 г) и воды очищенной (58 г). Равновесный диализ этих мазей через целлофановую мембрану выявил, что максимальное высвобождение МУ имеет место из ПЭГ, водоэмульсионной основы, стабилизированной триэтанолбентонитом, и эмульсионной основы с пентолом. При этом минимальное количество МУ высвобождалось из бентонитовой основы, вазелина и ланолин-вазелиновой основы.
Г.Н. Сытник и др. [127, 128], изучая диффузию МУ из мазей, приготовленных на различных мазевых основах, установили, что максимальное высвобождение пиримидина наблюдается из 5 % метилцеллюлозного геля и эмульсионной мази, состоящей из моноглицерина (3 г), масла подсолнечного (60 г) и воды очищенной (37 г). Из этих данных очевидно, что мазевыми основами, наилучшим образом высвобождающими МУ, являются гидрофильные гели и эмульсионные композиции с большим содержанием воды.
К.С. Гузевым и др. [44] также были проведены исследования по подбору мазевой основы для мази с МУ. Для изучения была взята мазевая композиция эмульсионного характера (м/в) следующего состава: эмульгатора № 1 – 10,0 г, вазелинового масла – 10,0 г, глицерина – 10,0 г, воды очищенной до 100 граммов. Экспериментально (равновесный диализ через полупроницаемую мембрану) было доказано, что замена ланолинвазелиновой основы на эмульсионную позволяет более чем в 3 раза повысить биологическую доступность МУ.
Значительно усилить ранозаживляющую способность МУ и разработать совершенно новый класс лекарственных форм удалось Е.В. Истрановой [57]. Путём объединения МУ с биополимером коллагеном были созданы три новые лекарственные формы (плёнка и губка коллагеновые с 5 % МУ и порошок коллагеновый с 5 % МУ), значительно повышающие скорость заживления ран у экспериментальных животных. В работе С.Н. Нугманова и др. [97] приводятся сведения об использовании суппозиториев с МУ по 0,5 г, приготовленных на масле какао. Нижегородским химико-фармацевтическим заводом был освоен их выпуск на основе, состоящей из масла какао, фритюрного жира и парафина (30:60:10). Появились сообщения о магнитных мазях и ректальных магнитных суппозиториях с МУ [116, 141, 142,]. Известно, что магнитное поле обладает обезболивающим действием, способствует регенерации тканей (цит. по И.Г. Семёновой и др. [116]). Введение в суппозиторную основу магнитного наполнителя позволяет длительное время удерживать препарат на слизистой оболочке и значительно повышает эффективность лечения заболеваний прямой кишки. Одной из лекарственных форм МУ, воздействующей на течение репаративных процессов в коже, являются плёнкообразующие перевязочные аэрозоли [14]. Установлено, что МУ способен образовывать полиморфные кристаллические модификации, от структуры которых в значительной степени зависит биологическая активность готового лекарственного средства [81, 83, 108]. Для современной технологии лекарств полиморфные превращения приобретают особое значение. Чаще всего они происходят под действием технологических факторов, связанных с изменением физического состояния субстанции (кристаллизация, гранулирование, прессование, увлажнение, сушка, ультразвуковая обработка, проч.). При биофармацевтическом изучении МУ как составного компонента препарата димоцифон [43] было отмечено изменение некоторых его физических свойств при обработке диметилсульфоксидом. С помощью методов световой микроскопии, дериватографии и ИК-спектроскопии была доказана способность МУ к образованию новой модификации. В дальнейшем новые, биологически активные полиморфные модификации МУ подробно исследовал Н.Б. Леонидов [81].
Таким образом, МУ является эффективным, биологически активным веществом, разработка лекарственных форм которого актуальна до настоящего времени.
Фармакокинетика препарата. Количество работ, посвящённых фармакокинетике МУ, ограничено; основные публикации датированы 1960–1970 годами. И.А. Аксамитная и Л.А. Силина [6], в опытах по изучению распределения МУ в сыворотке крови нормальных и опухолевых животных при разных способах его введения, установили, что при внутрибрюшинном (в/б) введении (200 мг/кг) фармакокинетика МУ у животных обеих групп близка. Препарат быстро поступает в кровь. Значительное количество МУ в сыворотке (159–142 мкг/мл) определяется уже через 15 мин после введения. Концентрация вещества сохраняется высокой в течение 15 мин–1 часа, а затем падает; через 2 часа в сыворотке обнаруживаются только следы МУ. При пероральном способе введения МУ нормальным животным через 15 мин в сыворотке крови определяются лишь следы этого соединения, через 30 мин наблюдается резкий подъём содержания МУ и достижение максимума (131±10,0 мкг/мл при дозе 200 мг/кг); через 1 час количество МУ незначительно снижается, и лишь спустя 2 часа после введения имеет место достоверное уменьшение концентрации препарата. Через 4 часа в сыворотке определяются следы лекарственного вещества. У крыс с перевивными опухолями после перорального введения МУ быстрее поступает в кровь, чем у контрольных животных. В этих случаях уже через 15 мин после введения лекарственного средства в сыворотке крови обнаруживается значительное количество МУ (141 мкг/мл при опухоли Уокера), в течение 30 мин, 1–2 часов происходит уменьшение концентрации препарата, и через 4 часа остаются лишь его следы. Скорость всасывания препарата зависит от вида опухоли. Известно, что естественные пиримидины – тимин и урацил всасываются быстрее, чем можно было бы предположить, принимая во внимание их низкую жирорастворимость (путём простой диффузии и с помощью механизма активного всасывания), и что для всех пиримидинов существует одна система активного переноса [160, 161]. По-видимому, МУ также всасывается не только путем простой диффузии, но и путем активного транспорта, используя ту же транспортную систему, что и физиологические пиримидины. Согласно результатам Н.А. Федорова и М.Я. Богомазова [133], многие производные пурина и пиримидина выделяются с мочой у нормальных людей в минимальных количествах, равных 1–7 мг/сутки. Методами хроматографии и спектрофотометрии установили, что при пероральном поступлении в организм животного МУ в значительной степени выводится с мочой в неизменённом состоянии; при этом в первые сутки после введения происходит экскреция 50 % вещества [3, 4, 5, 6]; при в/б введении этот процесс происходит, по-видимому, быстрее. Теми же авторами была изучена динамика выведения МУ с мочой при его однократном и многократном введении per os крысам. Оказалось, что при однократном введении за сутки выводится меньше препарата, а при многократном – больше, что рассматривается авторами как результат перенасыщения им организма. Интересными представляются данные В.А. Чернова [145], показавшего, что при в/б введении животным с частичной гепатэктомией МУ достоверно задерживается в организме в большом количестве, т. е. раневая поверхность печени его усваивает. При этом экскреция тимина у гепатэктомированных животных достоверно выше, чем в контроле, из чего автор делает вывод, что механизм действия тимина и его синтетического аналога – МУ – различен, и что МУ не включается в синтез нуклеиновых кислот. Фармакокинетика МУ у человека была исследована Ю.С. Митиным [90]. Автор провел количественное определение МУ с помощью спектрофотометрии в сыворотке крови и моче. Пять пациентов принимали препарат per os однократно (0,5 г/сут); другие пятеро – дважды в день по 0,5 г с интервалом между приёмами 3 часа. Концентрацию МУ определяли через 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4 и 5 часов после введения. Установили, что максимальное количество МУ в крови после однократного приёма достигается через 2 час, затем постепенно снижается и уже через 5 часов препарат практически не обнаруживается. Основное количество МУ выводится из организма в течение 2,5 часов. После приёма второй дозы препарата в крови наблюдался второй максимум концентрации через 5 часов после первого приёма.
Таким образом, при внутрибрюшинном и пероральном способе введения МУ в организм экспериментальных животных и человека происходит быстрое поступление препарата в кровоток, а затем резкое снижение его концентрации в крови и экскреция с мочой (около 50 % в течение 24 часов).
МУ, являясь структурным аналогом естественного нуклеотида – тимина, представляет собой соединение, полученное синтетическим путём. Будучи стимулятором регенерации, он обладает анаболическим, иммуномодулирующим, противовоспалительным действием, в связи с чем нашёл широкое применение в различных отраслях клинической медицины, особенно в хирургии.
Существуют различные лекарственные формы, содержащие МУ, – для наружного применения (мази, эмульсии, аэрозоли, проч.), перорального (таблетки, порошки), ректального (суппозитории). Лекарственные средства с МУ оказывают выраженное позитивное воздействие на течение ряда патологических процессов (воспаление, язвы, ожоги, в том числе лучевые, угнетение гемопоэза и др.).
МУ представляется малотоксичным. Эмбриотоксичность и тератогенные свойства проявляются лишь в дозах, значительно превышающих лечебные.
Механизм действия МУ не расшифрован. Предполагается как прямое воздействие на клетку, так и воздействие, опосредованное через систему гипоталамус-гипофиз-надпочечники. Установлено, что препарат стимулирует синтез в клетках нуклеиновых кислот и белка, усиливает энергетический обмен, активизирует митозы, повышает общую неспецифическую резистентность организма. Как субстанция для приготовления лекарственных средств соединение было синтезировано и апробировано в экспериментальных и клинических условиях, в основном, в нашей стране. За рубежом аналогов на сегодняшний день нет, чем, по-видимому, и объясняется малое количество иностранных литературных источников, посвящённых обсуждаемому вопросу.
Основной мазью с МУ, применяемой в современной медицинской практике, является 10 % мазь на ланолин-вазелиновой основе, оказывающая положительное лечебное воздействие. Однако концентрация МУ в ней представляется высокой, что обусловливает значительный расход субстанции, а также более высокий шанс проявления возможных токсичных свойств. Высвобождение МУ из ланолин-вазелиновой основы происходит медленнее, чем из других мазевых основ, что снижает биодоступность препарата. Вазелин, являющийся компонентом мази, оказывает отрицательное влияние на физиологические функции кожи.
Принимая во внимание положительный опыт использования МУ в клинике и скромный опыт применения МУ в дерматологии, работу по созданию новых и совершенствованию существующих лекарственных форм с МУ для наружного применения можно считать актуальной и перспективной.