Ретинола пальмитат в лечении генерализованных кератозов

Исследовали пролиферацию эпидермиса и содержание Т-лимфоцитов и их субпопуляций в периферической крови и эпидермисе при различных формах генерализованных кератозов в условиях лечения ретинола пальмитатом. Установили участие иммунной системы в нормализующем воздействии препарата на процессы пролиферации.

Генерализованные кератозы являются наиболее распространенными наследственными заболеваниями кожи, приводящими к снижению или потере трудоспособности, а при тяжелых формах - к инвалидности и даже к летальному исходу. Появление ретиноидов позволило кардинально изменить подход к лечению этих болезней. В зависимости от клинических проявлений, типа наследования, морфологических и биохимических исследований выделяют:

  • Обычный ихтиоз (ОИ). Наследование аутосомно-доминантное. Заболевание проявляется в раннем детстве, обычно после 3-х месячного возраста, сухостью и шелушением кожи разгибательных поверхностей рук и ног, ягодиц, живота, боковых поверхностей туловища, волосистой части головы. Характерны отсутствие высыпаний в локтевых и подколенных складках, а также изменения кожи ладоней и подошв, которая становится сухой, с углублением основных и появлением дополнительных складок и выглядит старческой. Постоянным клиническим симптомом является фолликулярный кератоз, более выраженный на наружной поверхности плеч и бедрах.
  • Х-сцепленный рецессивный ихтиоз. Болеют только лица мужского пола. Заболевание передают своим сыновьям матери с неизмененной кожей - гетерозиготные носительницы патологического гена. Заболевание проявляется с рождения или первых недель жизни общей сухостью кожного покрова. Позже появляются светло- и темно-коричневые чешуйки, наиболее крупные на разгибательных поверхностях конечностей. Обычно не поражены подмышечные впадины и область гениталий; ладони по типу перчаток, стопы по типу носков и лицо свободны от высыпаний с сохранением на этих участках физиологических функции потоотделения и терморегуляции.
  • Небуллезная врожденная ихтиозиформная эритродермия (НВИЭ). Тип наследования - аутосомно-рецессивный. Заболевание начинается с рождения. В клинической картине у детей и взрослых ведущим симптомом является эритродермия, варьирующая от розового до насыщенно-красного цвета. Примерно к году развивается пластинчатое шелушение генерализованного характера, захватывая крупные складки, лицо, волосистую часть головы. Чешуйки обычно мелкие, светлые, тонкие. Пото- и салоотделение снижены. Эктропион выражен умеренно или слабо, отмечается стандартность кожи лица. На коже ладоней и подошв имеется гиперкеротоз с трещинами.
  • Пластинчатый ихтиоз (ПИ). Тип наследования - аутосомно-рецессивный. Заболевание проявляется с рождения. Плод обычно рождается в коллодийной пленке. Вскоре после рождения панциреобразная кожа растрескивается с образованием бороздок и крупнопластинчатых чешуек на туловище и конечностях. Чешуйки полигональные от светло- до темносерого или коричневого, толстые, плотные, “блюдцеобразные”. Отмечается гиперкератоз ладоней и подошв, также в виде крупных чешуйчатых наслоений с трещинами между чешуйками, что затрудняет ходьбу и ручную работу. Эктропион встречается у большинства больных.
  • Буллезная врожденная ихтиозиформная эритродермия (БВИЭ). Тип наследования аутосомно-доминантный. При рождении могут быть изменения типа коллодийного плода, но чаще эритродермия. В первые часы жизни начинают появляться пузыри на коже. С возрастом частота появления пузырей уменьшается, и в клинической картине преобладают явления гиперкератоза. Гиперкератоз универсальный, гиперкератотические наслоения вокруг разгибательных поверхностей крупных суставов массивные, концентрически расположены, грязно-коричневого цвета. На шее, локтевых сгибах, под коленями чешуйки расположены в виде параллельных гребешков, разделенных бороздками, на туловище и бедрах чешуйки сливаются в плотные роговые массы грязно-серого цвета. На ладонях и подошвах обычно диффузный гиперкератоз. Как правило, наиболее эффективной группой препаратов для лечения генерализованных кератозов кожи являются ретиноиды. Нами разработаны методики лечения отечественным ретиноидом ретинола пальмитатом, являющимся биологически активной формой витамина А.

При ПИ и тяжелых случаях НВИЭ назначают начальные дозы до 600000 МЕ/сут. (детям 10000 МЕ/кг/сут.). При ОИ и умеренных проявлениях НВИЭ дозы более низкие - 300000-400000 МЕ/сут. (у детей 5000-10000 МЕ/кг/сут.). При БВИЭ дозу ретинола пальмитата подбирают из расчета примерно 1500-2000 МЕ/кг массы в сутки индивидуально для каждого больного. Терапию максимальными дозами рекомендуют проводить 1-1,5 месяца, а затем назначают поддерживающее лечение с уменьшением дозы препарата в 2-3 раза. Продолжительность одного курса лечения может достигать 6-8 месяцев.

Действие ретинола пальмитата при лечении наследственных генерализованных кератозов сравнимо с действием тигазона. Учитывая большое количество побочных эффектов тигазона, которые обычно наступают одновременно с клиническим улучшением, а также необходимостью длительного применения ретиноидов у таких пациентов, мы считаем целесообразным назначение менее токсичного ретинола пальмитата. Однако тигазон дает более быстрый эффект. Поэтому при тяжело протекающих ихтиозиформных эритродермиях можно назначать лечение тигазоном в течение 1-2-х недель, с последующим переходом на ретинола пальмитат.

Большинство больных ретинола пальмитат переносит хорошо. Из побочных явлений наблюдаются сухость кожи и слизистых. При повторных назначениях действие препарата не ослабевает.

Хороший эффект при наследственных генерализованных кератозах кожи дает применение мазей, содержащих ретинола пальмитат - 0,5% мазь с ретинола пальмитатом и Радевит. Их следует назначать во время терапии поддерживающими дозами ретиноидов и в перерывах между лечением.

Разрабатывая методы лечения ретинола пальмитатом, мы провели ряд исследований в группе больных врожденными изтиозиформными эритродермиями.

Нами были изучены:

  • содержание эндогенного ретинола пальмитата в сыворотке крови больных методом высокоэффективной жидкостной хроматографии;
  • пролиферативная активность эпидермиса методом суправитальной авторадиографии кожных биоптатов;
  • содержание Т-лимфоцитов и их субпопуляций в периферической крови и в эпидермисе.

Содержание ретинола пальмитата в сыворотке крови изучено у 32-х больных ихтиозиформными эритродермиями. Уровень ретинола пальмитата в сыворотке крови был статистически достоверно ниже, чем в группе сравнения - 37,2 (22,4 - 46,3)/мкг/100 мл. Самым низким уровень ретинола пальмитата оказался при НВИЭ - 5,7 (4,9 - 6,5) мкг/100 мл, затем у больных ПИ - 8,2 (8,0 - 8,35) мкг/100 мл и БВИЭ - 13,3 (8,1 - 17,4) мкг/100 мл.

Пролиферативную активность кератиноцитов мы исследовали у 21-го больного. При НВИЭ она составила 11,1 у.е. (10,9 - 11,3), при ПИ - 9,3 у.е. (9,0 - 9,9) (l2 > l2 0,05). При БВИЭ пролиферативная активность эпидермиса была 10,4 у.е. (9,4 - 11,1) и статистически достоверно не отличалась от такой при других формах ихтиозиформных эритродермий.

Содержание Т-лимфоцитов и их субпопуляций в периферической крови было исследовано у 15 больных старше 14 лет. Показатели Т-лимфоцитов и их субпопуляций периферической крови при трех формах ихтиозиформных эритродермий оказались статистически достоверно выше значений в группе сравнения. Все Т-клетки при НВИЭ составили 1,33 г/л (1,27 - 1,5), при ПИ - 1,7 г/л (1,6 - 1,7), при БВИЭ - 1,56 г/л (1,50 - 1,62), в группе сравнения 1,19 г/л (1,0 - 1,2). Содержание Т-хелперов при НВИЭ было 0,9 г/л (0,8 - 1,0), при ПИ - 1,0 г/л (0,9 - 1,1), при БВИЭ - 1,0 г/л (0,9 - 1,3), что оказалось статистически достоверно выше показателей группы сравнения, которые составили 0,6 г/л (0,5 - 0,65). Количество Т-супрессоров при НВИЭ составило 0,43г/л (0,40 - 0,52), при ПИ - 0,6 г/л (0,45 - 0,85), при БВИЭ - 0,53 г/л (0,47 - 0,59) и было статистически достоверно параметров группы сравнения 0,35 г/л (0,28 - 0,38).

Содержание Т-лимфоцитов и их субпопуляций в эпидермисе было исследовано у 21-го больного с ихтиозиформными эритродермиями.

При изучении взаимоотношений лимфоидных клеток в периферической крови и в эпидермисе с помощью системы максимальных корреляционных зависимостей были получены следующие данные. Все Т-клетки, Т-хелперы и Т-супрессоры периферической крови коррелировали между собой, но с низкими по максимальной величине коэффициентами.

Имелись следующие пары:

  • Т-х - Т-с (r = 0.323);
  • Т-кл - Т-с (r = 0,348).

Это свидетельствует о том, что количество Т-лимфоцитов и их субпопуляций в крови было сбалансировано. В эпидермисе выявлены Т-лимфоциты и их субпопуляции со сломанными корреляционными зависимостями. Обнаружена корреляция Т-хелперов периферической крови с Т-хелперами в эпидермисе (r = - 0,613). Отрицательный знак указывает на активную миграцию Т-хелперов в эпидермис в результате патологического процесса в коже.

На 4-5-ой неделе от начала лечения у больных были проведены повторные исследования. Уровень ретинола пальмитата в сыворотке крови оказался нормальным при всех формах ихтиозиформных эритродермий (30 - 70 мг/100 мл); пролиферативная активность кератиноцитов была статистически достоверно ниже, чем до лечения: при НВИЭ - 9,7 у.е. (9,0 - 1,0), при ПИ - 6,6 у.е. (5,2 - 7,3), при БВИЭ - 8,41 у.е. (8,30 - 8,44); статистически достоверные изменения произошли в субпопуляции Т-хелперов периферической крови у больных старше 14 лет: при НВИЭ этот показатель снизился с 0,9 г/л (0,8 - 1,0) до 0,66 г/л (0,6 - 0,72), при ПИ - с 1,0 г/л (0,9 - 1,1) до 0,8 г/л (0,77 - 0,81), при БВИЭ - с 1,0 г/л (0,9 - 1,3) до 0,8 г/л (0,75 - 0,85).

Результаты иммунологического исследования были повторно оценены с помощью системы максимальных корреляционных зависимостей между Т-лимфоцитами и их субпопуляциями в периферической крови и в эпидермисе. Т-клетки, Т-хелперы и Т-супрессоры в периферической крови коррелировали между собой и коэффициенты корреляции значительно выросли: Т-с - Т-х (r = 0,802), Т-х - Т-кл (r = 0,602). В эпидермисе произошло восстановление максимальных зависимостей между лимфоидными клетками, между Т-супрессорами крови и эпидермиса появилась корреляционная связь за счет активной миграции Т-супрессоров, а не Т-хелперов, как до лечения.

Таким образом, мы пришли к выводу, что при ихтиозиформных эритродермиях высокие дозы ретинола пальмитата оказывают нормализующее действие на процессы пролиферации, возможно опосредованно через иммунную систему, и тем самым, ретинола пальмитат можно считать патогенетическим препаратом для лечения этой группы больных.

И.А Иванова., Ю.П. Архапчев, Ю.Т. Волков