C.Ю. ПЕТРОВА1,2, В.И. АЛЬБАНОВА3 , К.В. НОЗДРИН1, К.С. ГУЗЕВ1
1 АО «Ретиноиды»
143983, Россия, г. Балашиха, мкр. Керамик, ул. Свободы, д. 1а
2 Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток имени И. И. Мечникова
105064, Россия, г. Москва, Малый Казённый пер., д. 5А
3 Московский областной научно-исследовательский клинический институт имени М.Ф. Владимирского
129110, Россия, г. Москва, ул. Щепкина, д. 61/2, корп. 1
Витамин А и его синтетические аналоги используют при лечении многочисленных кожных заболеваний. Основные геномные эффекты натуральной формы витамина А ретинола пальмитата связаны с его активным метаболитом полностью транс-ретиноевой кислотой и компенсированы несколькими ограничительными механизмами. Многочисленными исследованиями доказано, что ретинол стимулирует пролиферацию кератиноцитов базального слоя эпидермиса и эндотелиальных клеток, а также активирует дермальные фибробласты к синтезу белков внеклеточного матрикса дермы. В результате происходит утолщение эпидермиса, усиливается механическая прочность кожи и гидратирующая способность дермы, оказывается положительное влияние на ангиогенез. Обнаружена способность ретинола усиливать способность к адгезии эндотелиальных клеток и лейкоцитов, регулировать процессы ороговения и салоотделения. Витамин А также является мощным антиоксидантом. Ретинола пальмитат используется как основной или вспомогательный препарат для лечения большого спектра дерматозов. Принцип применения основан на клинических исследованиях и подтверждён существующими экспериментальными данными. В лечении придерживаются следующего алгоритма. Если ретинола пальмитат необходим для улучшения эпителизации и укрепления эпидермального барьера, необходимо использовать средние терапевтические дозы. Для лечения нарушений процессов ороговения в зависимости от тяжести патологического состояния применяют средние и высокие терапевтические дозы препарата. Нарушение процессов салоотделения и выраженный гиперкератоз лучше поддаются лечению высокими терапевтическими дозами. Следует отметить, что клинические проявления преимущественно регрессируют под действием витамина А в дозах, не приводящих к появлению признаков токсичности препарата.
Ключевые слова: ретинола пальмитат; полностью транс-ретиноевая кислота; акне, наследственные болезни ороговения.
Витамин А и его синтетические аналоги наиболее часто применяются в дерматологии и занимают одно из ведущих мест в косметологии. Способность витамина А и его производных помогать в лечении многих наследственных дерматозов уникальна и бесспорна [1, 2, 3].
Термин «витамин А» используется для любого соединения, обладающего биологической активностью ретинола (эфиры ретинола, ретинол, ретиналь, ретиноевая кислота, а также окисленные и конъюгированные формы как ретинола, так и ретиналя). Они имеют физиологические, естественные для организма метаболические пути и содержат в своей химической структуре шестичленное кольцо (β-ионон) и изопреноидную боковую цепь с концевой группой, которая наиболее реактивноспособна [4].
Ретинола пальмитат является натуральной формой витамина А и содержится в продуктах животного происхождения и прежде всего в печени рыб, крупного рогатого скота, свиньи и молочных продуктах, в меньшей степени в яичном желтке. В продуктах растительного происхождения находятся каротиноиды: α-, β- и γ-каротин и β-криптоксантин – метаболические предшественники витамина А [1, 2].
Ретинола пальмитат оказывает воздействие прежде всего на быстро обновляющиеся эпителиальные ткани не только кожи, но и кишечника, лёгких. Сфера его влияния затрагивает иммунную систему. С помощью витамина А формируется зрительный пигмент родопсин. Ретинол поддерживает репродуктивную функцию организма, а именно выработку гормонов яичников, овогенеза, оплодотворения и имплантации яйцеклетки у женщин, функцию клеток Сертоли и клеток Лейдига, сперматогенез у мужчин. Он необходим для нормального эмбриогенеза и без него невозможны постнатальный рост и развитие организма. Наконец витамин А необходим для регуляции синаптической пластичности в областях мозга, участвующих в обучении и памяти, таких как гиппокамп [5, 6, 7, 8, 9].
Доза ретинола пальмитата рассчитывается в международных единицах биологической активности (ME). Необходимость введения такой единицы измерения связана с тем, что многие вещества обладают А-витаминной активностью, но при разных концентрациях препарата. МЕ дают возможность сравнить их, чтобы разные химические соединения или лекарственные препараты с одинаковым фармакологическим эффектом содержали одинаковое количество МЕ и обеспечивали гарантированный фармакологический эффект. Точное значение МЕ устанавливается международным соглашением Комитета биологической стандартизации при Всемирной организации здравоохранения [10]. Определение МЕ витамина А проводили с помощью биологического метода. Животных (чаще всего крысят) переводили на искусственную диету, не содержащую витамин А. При появлении у них признаков авитаминоза А, им добавляли в пищу исследуемый ретиноид. Доза вещества, обеспечивающая прирост массы тела крысёнка на 1 г в сутки, и была принята за МЕ [11].
Суточная потребность в витамине А в норме в среднем составляет: для детей до 1 года – 1 650 ME, 1–6 лет – 3 300 ME, с 7 лет и старше – 5 000 ME; у беременных женщин – 6 600 ME и кормящих – 8 250 ME. В условиях Крайнего Севера дозы для детей, а также для беременных и кормящих женщин повышаются на 50%. Следует отметить, что здоровый человек, находящийся на сбалансированном питании, не нуждается в дополнительном введении витамина А [12, 13].
К дефициту витамина А приводят:
Дефицит витамина А наиболее часто встречается в развивающихся странах с низким уровнем жизни и чаще всего регистрируется в странах Африки, Индии, Индонезии, Бразилии [4, 9, 14].
На сегодняшний день наука далеко продвинулась в изучении механизмов воздействия ретинола в целом на организм и в частности на клетку. Однако, и вопросов, ещё не исследованных, остаётся достаточно много. Это прежде всего связано с многочисленными метаболитами, которые образуются из витамина А в организме, а также с многообразным спектром геномных и внегеномных влияний этих метаболитов на различные клеточные структуры [2, 4, 9].
Несмотря на обилие ретиноидов в международном арсенале, на Российском рынке представлено только несколько пероральных препаратов этой группы, а именно ретинола пальмитат, ретинола ацетат, изотретиноин, а также капсулы содержащие ретинола ацетат/пальмитат и токоферола ацетат. Механизмы действия ретинола пальмитата и ретинола ацетата на организм очень сходны. Однако, если говорить о масляных растворах данных препаратов, то наиболее безопасным является ретинола пальмитат [15]. Ретинола ацетат, производимый в капсулах, трудно дозировать в педиатрической практике, как, впрочем, и капсулы, содержащие ретинола ацетат/пальмитат и токоферола ацетат.
Ретинола пальмитат должен быть гидролизован в ретинол в просвете тонкой кишки, эмульгирован и включен в липидные мицеллы, прежде чем ретинол сможет всасываться в слизистую оболочку. Несколько гидролаз, присутствующих в соке поджелудочной железы или расположенных на щеточной кайме энтероцитов двенадцатиперстной кишки и тощей кишки, способствуют гидролизу ретинола пальмитата. Для достижения максимальной эффективности эти процессы требуют адекватного количества солей желчи и небольшого количества пищевых жиров. В энтероците ретинол вновь этерифицируется до эфиров ретинола (преимущественно до ретинола пальмитата). В составе хиломикронов эфиры ретинола поступают в лимфатические сосуды из кишечника. Общая эффективность всасывания ретинола в кишечнике довольно высока, примерно 70–90%, и не подвергается значительному снижению при увеличении потребления витамина А. Эффективность усвоения витамина А снижается у пациентов с белково-энергетической недостаточностью, и на нее может отрицательно повлиять дефицит витамина Е и цинка [2, 4, 6].
60–80% витамина А (преимущественно в виде ретинола пальмитата), поступающего в организм, депонируется в печени в клетках Ито, а 20–40% – в периферических органах: скелетной мускулатуре, сердце, жировой ткани, молочной железе, костях, коже, почках и лёгких. Запасы ретинола мобилизуются в периоды его нехватки. Ретинол в печени также может окисляться до ретиноевой кислоты и опосредовать благодаря интенсивным ферментативным возможностям печени образование из него множества как неактивных, так и активных метаболитов (например ретиноил-бета-глюкуронид), эффекты которых и механизмы действия в организме ещё не изучены [4, 16, 17]. Около 25–33% ретинола, всасываемого в кишечнике, доставляется в другие ткани, кроме печени, с помощью остатков хиломикронов. Большая же часть ретинола поступает в кровоток из депонирующих клеток после гидролиза в комплексе с ретинол-связывающим белком 4 (РСБ). В крови к комплексу присоединяется ещё один белок – транстиретин [4, 18].
На клетках-мишенях существует рецептор к ретинол-связывающему белку STRA6 [2, 4, 6]. После связывания комплекса ретинол-ретинолсвязывающий белок с STRA6 в клетку поступает только непосредственно ретинол [2]. Там он связывается с клеточными ретинол-связывающими белками 1 и 2 типов (КРСБ) и либо повторно этерифицируется ретинолацилтрансферазой (РАТ), либо проходит ряд последовательных преобразований вначале в ретиналь с помощью ретинолдегидрогеназы (реакция обратима), а затем в ретиноевую кислоту с помощью ретинальдегидрогеназы (реакция необратима). КРСБ может предотвращать неспецифическое окисление внутриклеточного ретинола, иммобилизировать внутриклеточный ретинол для хранения и действовать как белок-носитель для представления ретинола соответствующей ретинолдегидрогеназе для окисления или РАТ для этерификации [4, 19, 20]. Ретиноевая кислота в клетке существует в виде трех изомеров: полностью транс-ретиноевая кислота (третиноин), 9-цис-ретиноевая (алитретиноин) и 13-цис-ретиноевая кислоты (изотретиноин), свободно переходящих друг в друга. Полностью транс-ретиноевая кислота является наиболее активной формой витамина А [18]. Взаимодействуя с клеточным белком, связывающим ретиноевую кислоту (КБСРК), она поступает в ядро, где и оказывает своё геномное влияние на клетку, приводя к синтезу многочисленных белков. Избыток ретиноевой кислоты окисляется в неактивную форму с помощью ферментов из семейства цитохрома P450 (Cytochrome Protein, CYP26A1, CYP26B1 и CYP26C1), а рецептор RAR инактивируется (фосфорилируется) или деградирует в протеосомах [2, 4, 5]. (Рисунок 1)
Эффекты воздействия ретинола на клетку компенсированы несколькими ограничительными механизмами: ферментативными возможностями клетки преобразовывать ретинол в ретиноевую кислоту и при его избытке запасать его в клетке в виде полностью-трансретиноловых эфиров, а также способностью окислять ретиноевую кислоту до неактивной формы с помощью Р450. При поступлении в клетку непосредственно ретиноевой кислоты основной ограничительный механизм, а именно депонирование ретиноловых эфиров в клетке отсутствует. В результате её воздействие на клетку более жёсткое, чем у ретинола, что приводит как к более выраженным лечебным, так и более выраженным токсическим эффектам [19].
Основные эффекты ретиноевой кислоты связаны с её геномными влияниями. Рецептор ретиноевой кислоты – это гетеродимер, состоящий из двух белковых субъединиц – RAR и RXR. Они относятся ко второму типу ядерных рецепторов, для которых характерно постоянное присутствие в ядре в комплексе с белком-репрессором. Рецептор RAR-RXR – это функциональный макромолекулярный рецепторный комплекс, образованный двумя белками, которые связывают ретиноевую кислоту, корегуляторы транскрипции и ДНК для регулирования синтеза белков [2, 21]. Рецептор RAR активируется полностью транс-ретиноевой кислотой и 9-цис-ретиноевой кислотой, RXR – 9-цис-ретиноевой кислотой. Существуют и другие лиганды, отличные от ретиноевых кислот, для активации RXR. Примером являются полиненасыщенные омега-3 жирные кислоты – докозагексаеновая и арахидоновая [2, 4, 18]. Связывание транс-ретиноевой кислоты с рецептором RAR приводит к высвобождению корепрессорного комплекса и ассоциации с белками-коактиваторами. Вследствие данного процесса происходит транскрипция нижестоящих генов-мишеней и, в конечном счете, изменения в клеточной функции. RARs включают 3 подтипа — альфа, бета и гамма (RARα, RARβ и RARγ), причем в эпидермисе в 90% в связи с ретиноевой кислотой участвует RARγ. RXRs также встречаются в трёх подтипах — альфа, бета и гамма (RХRα, RХRβ и RХRγ), из которых в эпидермисе в 90% в связи участвуют RХRα [9, 18, 19]. Таким образом ретиноевая кислота регулирует многие гены, связанные с клеточным циклом и запрограммированной гибелью клеток. Помимо прямого геномного влияния она может оказывать вмешательство в передачу сигналов других факторов транскрипции [18, 19]. (Рисунок 1).
Рисунок 1. Внеклеточный и внутриклеточный метаболизм ретинола пальмитата.
Ретинола пальмитат (РП) гидролизуются до ретинола в просвете тонкой кишки и поступает в энтероцит. В энтероците ретинол вновь этерифицируется до эфиров ретинола (преимущественно до РП). Эфиры ретинола (преимущественно РП) в составе хиломикронов из кишечника транспортируются через лимфатические пути и затем через кровеносную систему с остатками хиломикронов – в печень. Внутри гепатоцитов эфиры ретинола гидролизуются до ретинола, связываются с ретинолсвязывающим белком (РСБ) и транстиретином и транспортируется кровью к клеткам-мишеням. Если ретинол не нужен, он хранится в звёздчатых клетках печени в форме ретиноловых эфиров (преимущественно РП). Ретиноиды достигают клеток-мишеней в основном в виде ретинола в комплексе с РСБ, но также в клетки попадают эфиры ретинола, переносимые остатками хиломикронов, а также полностью транс-ретиноевая кислота (РК), связанная с альбумином. В кератиноците ретинол сначала окисляется до ретиналя, а затем до РК, которая доставляется клеточным белком, связывающим ретиноевую кислоту (КБСРК), в ядро, где активирует RAR-RXR. Условные обозначения: РП – ретинола пальмитат; РК – ретиноевая кислота; Р – рецептор к ретинол-связывающему белку; КРСБ – клеточный ретинолсвязывающий белок; РАТ –ретинолацилтрансфераза; ретинолДГ – ретинолдегидрогеназа; ретинальДГ – ретинальдегидрогеназа; РЭГ – ретинилэфиргидролазы.
Активная форма ретинола – ретиноевая кислота оказывает разносторонние воздействия на клетки эпидермиса и дермы. Наиболее известный эффект витамина А – регуляция пролиферации. Многочисленными исследованиями доказано, что ретинол стимулирует пролиферацию кератиноцитов базального слоя эпидермиса и эндотелиальных клеток, а также активирует дермальные фибробласты к синтезу белков внеклеточного матрикса дермы: коллагена I и 3 типа, фибронектина и эластина, гликозаминогликанов [22, 23]. Кроме того, было доказано, что ретинол играет важную роль в блокировании активности коллагеназы, таким образом, предотвращая деградацию коллагена. Обнаружена способность ретинола влиять и усиливать способность к адгезии эндотелиальных клеток и лейкоцитов. Как следствие этих воздействий происходит утолщение эпидермиса, усиливается механическая прочность кожи и гидратирующая способность дермы, оказывается положительное влияние на ангиогенез. За счет двойных связей ретинола пальмитат регулирует окислительно-восстановительные процессы, легко окисляясь в составе мембран, изменяет их проницаемость и биосинтез компонентов мембран, оберегая клетки от кислород-зависимых типов апоптоза [1, 5, 6, 22].
Всё вышеизложенные делает ретинола пальмитат одним из средств, усиливающих регенераторные способности кожи, а также позволяет широко использовать его в косметике в качестве вещества, замедляющего старение кожи. Антивозрастные эффекты ретинола включают также ингибирование УФ-индукции матриксных металлопротеиназ [5, 6, 19, 22, 23].
Многие эффекты витамина А носят дозозависимый характер. Высокие дозы ретинола пальмитата способствуют снижению салоотделения. Данное обстоятельство связано с тем, что число митозов в себоцитах под действием витамина А увеличивается, но они не успевают накопить достаточное количество липидов, прежде чем погибнуть (Таблица 1) [1].
Низкие дозы до 1 000 МЕ/кг в сутки у детей (до 50 000 МЕ в сутки у взрослых) | Средние дозы от 1 000 до 5 000 МЕ/кг в сутки у детей (50 000 – 250 000 МЕ в сутки у взрослых) | Высокие дозы от 5 000 МЕ/кг в сутки у детей(от 250 000 МЕ в сутки у взрослых) | |
---|---|---|---|
Пролиферация/регенерация | + | +++ | +++ |
Снижение салоотделения | - | + | +++ |
Моделирование и торможение терминальной дифференцировки | - | ++ | +++ |
Отшелушивание и нарушение межклеточных контактов, апоптоз | - | -/+ | +++ |
Тератогенность | Не более 6 600 МЕ в сутки | ++++ | ++++ |
Токсичность | - | ~ более 3 600. МЕ/кг в сутки | ++ |
Интересна и мало изучена регуляция ретинола пальмитатом процессов ороговения. Наиболее старая теория основана на постулате о задержке терминальной дифференцировки кератиноцитов под действием ретинола. По-видимому, это происходит на уровне зернистого слоя эпидермиса. Морфологическим проявлением данного процесса является его утолщение (гранулёз). Благодаря этому клетки могут дольше синтезировать продукты дифференцировки, например такие как кератогиалин, и достигать полноценного созревания [1, 24, 25]. Более новые данные позволяют предполагать, что под действием активного метаболита ретинола пальмитата (ретиноевой кислоты) происходит «модифицирование процессов кератинизации», а именно ингибирование одних и усиление экспрессии других генов, ответственных за дифференцировку. Косвенно на это указывает и то, что ретиноевая кислота по-разному воздействует на разные типы клеток. Она может действовать как ингибитор или индуцирующий фактор основных клеточных процессов. Известно и доказано на сегодняшний момент, что ретиноевая кислота участвует в регуляции 3 346 генов, присутствующих в хромосомах. [26, 27]. Сообщалось о различном влиянии ретиноидов на пролиферацию и апоптоз в зависимости от зрелости клеток, а также в зависимости от того, нормальные это или патологические клетки и наконец от условий проведения эксперимента (in vitro или in vivo). Возможно, что при разных патологических поломках в генах, ответственных за терминальную дифференцировку кератиноцитов, ретиноевая кислота может проявлять разные эффекты на клеточный геном в зависимости от исходящих внеклеточных и внутриклеточных сигналов. Необходимы дополнительные исследования, которые требуют условий in vivo, и на группах пациентов с наследственными болезнями ороговения, чтобы подтвердить или опровергнуть данную гипотезу [26, 27, 28, 29]. И какие бы теории не выдвигались, доказанным является тот факт, что под действием ретинола пальмитата происходит улучшение состояния рогового слоя эпидермиса, проявляющееся в снижении трансэпидермальной потери воды. Его высокие дозы способствуют усилению отшелушивания верхней части рогового слоя эпидермиса, что наиболее благоприятно для лечения гиперкератоза (Таблица 1) [1, 26].
Ретинола пальмитат обладает противоопухолевой активностью в отношении развития эпителиальных опухолей различной органной локализации. Эффекты эти в большей степени профилактические, нежели лечебные. Прежде всего это связано с тем, что ретиноевая кислота за счет негеномной или неканонической активности активирует регуляторные белки и сигнальные пути, включая протеинкиназы, известные своим участием в канцерогенезе и опухолевой прогрессии. Введение в организм повышенных доз ретинола значительно снижает канцерогенный эффект полициклических ароматических углеводородов в отношении эпителиальных тканей. Известно, что приём ретинола в значительной степени связан со снижением риска развития меланомы. [1, 18, 19, 30].
Ретинола пальмитат наиболее известен как «противоинфекционный» витамин. Он оказывает множество иммуностимулирующих эффектов: усиливает миелопоез, увеличивает пролиферацию и активность Т-цитотоксических лимфоцитов, фагоцитоз и секрецию иммуноглобулинов А, G, интерферона; стимулирует активность компонентов комплемента, пропердина при инфекционных заболеваниях; оберегает иммунные клетки от кислород-зависимых типов апоптоза. Важным является и тот факт, что даже в малых дозах витамин А способен стимулировать цитотоксичность, опосредованную Т-клетками. Данные эффекты позволяют с успехом использовать ретинола пальмитат в комплексном лечении таких инфекционных заболеваний как корь, пневмония, дизентерия, трахеит, бронхит, ОРВИ и даже туберкулёз кожи [1, 12, 18, 31, 32].
Проводятся исследования по возможности применения витамина А при лечении SARS-CoV-2 с обнадёживающими результатами. Результаты научных работ показывают, что механизмы действия витамина А против SARS-CoV-2 включают усиление иммунных реакций, ингибирование воспалительной реакции и биологических процессов, связанных с активными формами кислорода. Доказано, что полностью транс-ретиноевая кислота проявляет мощную противовирусную активность против всех вариантов SARS-CoV-2 [20, 32].
Без витамина А невозможно формирование иммунологической толерантности к непатогенным чужеродным белковым молекулам, а также к бактериям комменсалам. На сегодняшний день известно, что дифференцировка и пролиферация Т-регуляторных клеток в кишечнике требует присутствия ретиноевой кислоты. Субпопуляции данных лимфоцитов поддерживают устойчивый гомеостаз в кишечнике в отношении микробиоты и пищевых компонентов и подавляют воспалительные реакции [18, 33]. В исследовании также отмечено, что присутствие ретиноевой кислоты способствует подавлению дифференцировки Т-хелперов в Th17 в ответ на стимуляцию клеток кожи и сальных желёз Cutibacterium acnes [34].
В современной международной практике для лечения пациентов используют несколько поколений ретиноидов. Ретиноиды представляют собой класс соединений, полученных из витамина А или имеющих структурное и/или функциональное сходство с витамином А [35].
Отличительной особенностью 2 поколения ретиноидов является то, что они c химической точки зрения не «истинные» ретиноиды, поскольку не содержат в своей структуре ядра витамина А (β-ионона), не родственны организму человека и не включаются в метаболические пути витамина А, хотя и обладают биологическими эффектами, свойственными ретинолу. 3 и 4 поколение ретиноидов отличается от витамина А не только по формуле, но и по многим параметрам биологической активности из-за избирательного воздействия на ядерные рецепторы, так что во многих литературных источниках такие вещества называют ретиноидоподобными соединениями или веществами с А-витаминоподобной активностью [36].
Рисунок 2. Технология применения ретинола пальмитата в детской и подростковой дерматологической практике.
Масса тела подростка не должна превышать 50 кг. При более высоком весе пациента следует пользоваться дозировками, предназначенными для взрослой возрастной группы. Условные обозначения: АтД – атопический дерматит; ЛПК – ладонно-подошвенные кератодермии.
Надо отметить, что российская дерматология сделала достаточно много для внедрения в практическую медицину ретинола пальмитата. В Центральном кожно-венерологическом институте (ныне ГНЦДК) и в городской клинической больнице № 14 им. В. Г. Короленко под руководством профессора В.Н. Мордовцева были исследованы и пролечены группы больных с различными дерматозами, в том числе и уникальные группы с наследственными болезнями ороговения. В результате были подобраны схемы лечения и дозы ретинола пальмитата, подходящие для эффективной терапии того или иного заболевания [12, 38]. Показаниями к системной терапии витамином A являются распространенные высыпания; тяжелые формы дерматозов; поражение помимо кожи ногтевых пластинок и волос; неэффективность местной терапии; затрудненность самостоятельной местной терапии (локализация высыпаний в средней части спины, необходимость обработки стоп при заболеваниях позвоночника и т.д.); настойчивое желание больного при отсутствии противопоказаний [12, 38].
Следует помнить, что у лиц с почечной недостаточностью и нарушением функции печени и поджелудочной железы можно применять только наружные средства на небольшие по площади участки кожи. Им следует отдать предпочтение также при выраженном ожирении, сердечной недостаточности II–III ст., алкоголизме и у лиц пожилого возраста. При назначении препарата женщинам следует убедиться в использовании ими надёжной контрацепции. Препарат в средних и высоких терапевтических дозах не назначают женщинам, планирующим беременность, беременным и кормящим грудью [12].
Как правило, возможность появления признаков токсичности определена на дозах длительного потребления витамина А в количестве 25 000 - 33 000 МЕ в день у взрослого человека [13]. Однако для препаратов на масляной основе (эфиры ретинола) согласно данным последнего мета-анализа (291 случая) порог этот, возможно, существенно выше. В исследовании доказано, что хронический гипервитаминоз А у взрослого человека индуцируется после ежедневного длительного приёма 2 мг ретинола/кг в препаратах на масляной основе [39]. 1 мг ретинола пальмитата соответствует 1817 МЕ. Соответственно при лечении многих кожных состояний ретинола пальмитатом в дозе, не превышающей 3 634 МЕ/кг в сутки, скорее всего, невозможно сформировать клинические признаки хронических токсических реакций у пациентов. Безусловно это правило действует лишь при условии, что у пациента не выявлено до лечения нарушений в работе печени и почек (Таблица 1) [12, 39].
Ретинола пальмитат используется как основное или вспомогательное средство в комплексной терапии достаточно большого спектра дерматозов. Принцип применения основан непосредственно на клинических исследованиях и подтверждён существующими экспериментальными данными [1, 12, 24]. В лечении придерживаются следующего алгоритма. Если ретинола пальмитат необходим для улучшения эпителизации и укрепления эпидермального барьера, необходимо использовать средние терапевтические дозы. Для лечения нарушений процессов ороговения в зависимости от тяжести патологического состояния используют средние и высокие терапевтические дозы. Нарушение процессов салоотделения и выраженные гиперкератотические проблемы? лучше поддаются лечению высокими терапевтическими дозами. Многие кожные процессы регрессируют на дозах витамина А, не приводящих к проявлениям хронической токсичности. (Рисунок 1) [1, 12, 15, 36]. Рассмотрим примеры лечения различных нозологий ретинола пальмитатом.
Вульгарный ихтиоз – наследственное заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования. Основной дефект связан с нарушением экспрессии белка кератогиалиновых гранул профилаггрина. Не исключается возможность вовлечения нескольких генов, один из которых влияет на экспрессию профилаггрина (FLG), другой – на каспазу-14 (CASP14), обеспечивающую деградацию филаггрина [38, 40]. Морфологически дефект выражается в отсутствии зернистого слоя эпидермиса, клинически – в наличии сухости кожи и шелушения, наиболее заметных на разгибательных поверхностях конечностей, фолликулярного гиперкератоза, складчатости ладоней и подошв. Экспрессивность вульгарного ихтиоза вариабельна, встречаются абортивные формы заболевания, для которых характерна сухость кожи с незначительным шелушением и повышенная складчатость ладоней и подошв [39, 40].
Данная нозологическая форма ихтиоза хорошо поддаётся терапии ретинола пальмитатом [12]. Продолжительность лечения до 12 недель, перерывы между курсами составляют 2—3 месяца. Детям назначают от 2 000 до 5 000 МЕ/кг в сутки. Суточная доза для детей не должна превышать 200 000 МЕ в сутки. Доза для взрослых составляет 100 000 – 200 000 МЕ в сутки. При абортивных формах ихтиоза доза уменьшается до 50 000 МЕ в сутки. Наружно применяют смягчающие и кератолитические средства, содержащие глицерин, парафин, мочевину, альфа-гидроксикислоты, ванны. При отмене ретинола пальмитата, но сохранении слабовыраженных симптомов заболевания назначают топические препараты с ретинола пальмитатом: мази с ретинола пальмитатом 0,5%, мази с ретинола пальмитатом, альфа-токоферола ацетатом и колекальциферолом и другие [12, 40].
Ладонно-подошвенные кератодермии составляют обширную гетерогенную группу болезней наследственного или приобретенного характера, в клинической картине которых присутствуют диффузные или очаговые утолщения рогового слоя эпидермиса преимущественно в области ладоней и подошв, реже в сочетании с кератозами другой локализации. [41]. Наследственные кератодермии обусловлены мутациями в генах, кодирующих образование кератинов и белков клеточной оболочки. Различают кератодермии с аутосомно-доминантным (кератодермия Унны-Тоста, кератодермия эпидермолитическая, кератодермия мутилирующая Фовинкеля, кератодермия Бушке-Фишера, кератодермия Сименса) или аутосомно-рецессивным (болезнь острова Меледа, кератодермия Папийона-Лефевра) типом наследования. Морфологические и клинические проявления зависят от генетического дефекта [42, 43].
В лечении наследственных ладонно-подошвенных кератодермий (за исключением кератодермии эпидермолитической) используют высокие терапевтические дозы ретинола пальмитата. Необходимо назначать ретинола пальмитат у детей в дозе 10 000 мг/кг/сут (но не более 300 000 МЕ в сутки); у взрослых не менее 300 000 МЕ (по решению врачебной комиссии до 600 000 МЕ в сутки). Курс лечения 2 месяца. В перерыве между курсами и во время лечения ретинола пальмитатом необходимо применять кератолитические средства с 30-50% мочевиной, 5-10% салициловой кислотой и другие [12].
Лечение эпидермолитической кератодермии принципиально отличается от лечения других форм кератодермий. Это связано с тем, что высокие терапевтические дозы ретинола пальмитата, как, впрочем, и других ретиноидов снижают механическую прочность межклеточных контактов эпидермиса, уменьшают количество десмосом, увеличивают клеточные потери кератиноцитов, способствуют формированию кератиноцитов с признаками аномалии дифференцировки [1, 17]. При выраженном гиперкератозе данные свойства ретиноидов улучшают отшелушивание и приводят к эффективному лечению, тогда как при заболеваниях, связанных с дезорганизацией межклеточных контактов – ухудшают патологический процесс. Между тем, средние терапевтические дозы ретинола пальмитата улучшают межклеточную адгезию, усиливают регенераторные свойства кожи, положительно влияют на процессы ороговения. В связи с этим их назначение показано при таких заболеваниях как врожденная буллезная ихтиозиформная эритродермия, фолликулярный дискератоз, семейная доброкачественная пузырчатка Гужеро-Хейли-Хейли, эпидермолитическая кератодермия, буллёзный эпидермолиз [4, 5, 12, 22, 38]. Все вышеперечисленные патологические процессы связаны с нарушением межклеточных связей. При врожденной буллезной ихтиозиформной эритродермии и эпидермолитической кератодермии пузыри формируются за счёт лизиса клеток эпидермиса под роговым слоем [22, 39, 43]. При фолликулярном дискератозе внутриэпидермальные щели расположены непосредственно над базальным слоем, и в них содержатся акантолитические клетки Эти клетки лишены межклеточных мостиков из-за дегенеративных изменений [43]. При доброкачественной семейной доброкачественной пузырчатке Гужеро-Хейли-Хейли выявляют супрабазальное нарушение связи между клетками эпидермиса и изменением молекулярно-биологических процессов дифференцировки клетки [44, 45].
При данных заболеваниях доза ретинола пальмитата подбирается индивидуально. Следует начинать с минимальной дозы, которая у детей составляет 1 000 мг/кг в сутки, у взрослых – 50 000 МЕ в сутки. При неэффективности доза повышается постепенно до минимально эффективной. Курс лечения до 3 месяцев [12, 38].
Безусловно, в терапии каждого из перечисленных заболеваний есть свои нюансы. Так, при лечении буллезной ихтиозиформной эритродермии предпочтение следует отдать ацитретину. Здесь также следует придерживаться постепенного увеличения дозы, начиная с 10 мг в сутки до минимальной эффективной (обычно не более 25-35 мг в сутки) [39]. При доброкачественной семейной хронической пузырчатке Гужеро-Хейли-Хейли альтернативным методом лечения может быть применение средних доз глюкокортикостероидов (25-30 мг в сутки), так как доказаны некоторые аутоиммунные аспекты её патогенеза [45].
При буллёзном эпидермолизе ретинола пальмитат назначают для улучшения эпителизации. Курсы терапии длительностью 1-2 месяца назначают 2 раза в год [12, 46].
Ретинола пальмитат, также как и изотретиноин, оказывает действие на все звенья патогенеза акне: уменьшает ороговение в устьях сально-волосяных фолликулов и вследствие этого улучшает отток кожного сала; снижает салоотделение; усиливает пролиферацию эпителиоцитов (заживляющий эффект, уменьшение рубцевания). Изотретиноин обладает более выраженным действием. Однако, сравнительные исследования острой токсичности ретиноидов 1 поколения на лабораторных животных доказали, что основной параметр, характеризующий острую токсичность данных химических соединений, а именно средняя летальная доза (LD50), у РП в 1,9 раз выше чем у13-цис ретиноевой кислоты и в 1,3 раза выше чем у ретинола ацетата, что безусловно характеризует его как менее токсичную для организма субстанцию [2, 15, 36, 47].
Показаниями к применению ретинола пальмитата являются: 1) тяжелые формы угрей (кистозная, конглобатная) с образованием атрофических и келоидных рубцов при невозможности использования системного изотретиноина (экономические причины, сахарный диабет, депрессия в анамнезе); 2) папуло-пустулёзная форма акне (средней и тяжёлой степени тяжести) при отсутствии эффекта от предшествующей терапии, аллергических реакциях, антибиотикорезистентности и дисбактериозе, вызванном лечением системными антибиотиками; 3) нежелание пациента использовать наружные средства или системные антибиотики и другое [12].
Описано несколько схем назначения ретинола пальмитата при акне. Наиболее известная обладает эффективностью при папуло-пустулёзной форме акне средней и тяжёлой степени тяжести. Доза ретинола пальмитата рассчитывается по формуле 3 300 МЕ или 1 капля /кг в сутки. Курс лечения составляет полгода. Доза во время курса не снижается. Комплексная терапия данной дозой РП в сочетании с традиционными топическими средствами (бензоилпероксид, антибиотики и т.д), предназначенными для лечения акне, будет способствовать наиболее выраженному терапевтическому эффекту [48].
Существует схема лечения вульгарных угрей с использованием более высоких доз РП. В этом случае доза препарата не менее 300 000 МЕ (по решению врачебной комиссии до 600 000 МЕ в сутки), но предпочтительное её назначение и эффективность при той или иной степени тяжести акне не доказана. Кроме того, во время лечения такими высокими дозами РП также необходим контроль за общим и биохимическим анализами крови (показатели функции печени и почек) 1 раз в месяц, как и при лечении системным изотретиноином [12].
Лечение ретинола пальмитатом многочисленных кожных заболеваний сохраняет свою актуальность и на современном этапе развития медицины. Эффективность лечения данной формой витамина А во многом зависит от правильно подобранной дозы. Кроме того, это один из самых безопасных методов терапии. Ретинола пальмитат остаётся экономически доступным средством для всех слоёв населения. В России препараты, содержащие ретинол, входят в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов. Следует помнить, что данный препарат используют не в качестве монотерапии, а в комплексной терапии, наряду с теми системными и наружными препаратами, которые необходимы для успешного контроля того или иного патологического процесса.
Все авторы несут ответственность за содержание и целостность всей статьи.
Концепция и дизайн исследования – С.Ю. Петрова, В.И. Альбанова, К.В. Ноздрин; сбор и обработка материала – С.Ю. Петрова, К.С. Гузев; написание текста – С.Ю. Петрова; редактирование – К.В. Ноздрин, В.И. Альбанова.
Рукопись подготовлена и опубликована за счет финансирования АО «Ретиноиды».
С.Ю. Петрова официально работает в АО «Ретиноиды» и является консультантом/лектором/участником клинических исследований и мероприятий, спонсируемых АО «Ретиноиды». В.И. Альбанова получала гонорары и являлась консультантом/лектором/участником клинических исследований и мероприятий, спонсируемых АО «Ретиноиды». К.В. Ноздрин является директором АО «Ретиноиды». К.С. Гузев является ведущим сотрудником отдела обеспечения качества и уполномоченным лицом по выпуску в гражданский оборот лекарственных средств в АО «Ретиноиды».
Не забудьте вступить в наши группы в социальных сетях!