Л.Н. САЗЫКИНА¹ , Т.А. БЕЛОУСОВА¹ , О.Л. ИВАНОВ² , Ю.Н. ПЕРЛАМУТРОВ³ , А.С. ДВОРНИКОВ⁴ , В.И. НОЗДРИН¹

¹Научный дерматологический центр АО «Ретиноиды», Москва;
²клиника и кафедра кожных болезней лечебного факультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова;
³Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова;
⁴Клинический кожно-венерологический диспансер №1 Департамента здравоохранения  Москвы

Ключевые слова: гиперкератоз, поражения ногтей, мазь с мочевиной, клиническое исследование.

Нарушения кератинизации эпидермиса, приводящие к его избыточному ороговению, присущи многим кожным заболеваниям. К ним относятся псориаз, роговая экзема, климактерическая кератодермия, ряд наследственных патологий, в частности ихтиоз и ихтиозиформные дерматозы, болезнь Дарье, наследственные ладонно-подошвенные кератодермии, фолликулярный кератоз, шиповидный лишай, красный волосяной лишай Девержи, гиперкератотические формы грибковых заболеваний кожи и ногтей. Избыточное ороговение также является характерным признаком возрастных изменений кожи. Гиперкератоз делает кожу ригидной, малоэластичной, снижает ее чувствительность к внешним воздействиям. На этих участках создаются условия для образования глубоких, болезненных, длительно незаживающих трещин. Расположение гиперкератоза и трещин на подошвах приводит к неудобствам при ношении обуви, причиняет боли при ходьбе. Избыточное ороговение кожи ладоней препятствует тактильной чувствительности, становится источником неприятных ощущений, а трещины мешают любой ручной работе, иногда приводя к утрате работоспособности. Утолщение ногтевых пластинок разного происхождения мешает ношению обуви, вызывает болезненность и неудобство при передвижении, способствует врастанию ногтей и придает ногтевым пластинкам неэстетичный вид. Толстый роговой слой создает дополнительные трудности при лечении заболеваний кожи. Успех наружной терапии во многом зависит от полноты проникновения нанесенного на кожу препарата. Ярко выраженный гиперкератоз в очагах поражения препятствует трансэпидермальному проникновению лекарственных средств на глубину, необходимую для достижения фармакологического эффекта. В связи с этим тактика лечения таких заболеваний, как правило, предполагает наряду с основными средствами назначать на участки гиперкератоза препараты местного действия, обладающие кератолитическим и гидратирующим свойствами. Традиционно в этом качестве применяют средства, содержащие салициловую или молочную кислоту, мочевину. В основе кератолитического (протеолитического) действия мочевины лежит ее способность расщеплять белки рогового слоя, в частности участвующие в формировании межклеточных соединений. В результате этого связи между роговыми чешуйками ослабевают, и они легко отшелушиваются. Установлено, что мочевина также гидратирует и растворяет межклеточный матрикс ногтевых пластинок, приводя к их смягчению и даже санации [1]. От других кератолитиков мочевину отличает присущее ей увлажняющее действие: она является компонентом натурального увлажняющего фактора кожи. В норме содержание воды в роговом слое эпидермиса составляет около 30%, и мочевина играет важную роль в поддержании этого уровня. Будучи гигроскопичной, она притягивает воду из дермы и, связывая ее, придает эпидермису способность удерживать влагу, необходимую для осуществления кожей барьерной функции. Снижение уровня мочевины в эпидермисе в свою очередь способствует развитию патологических процессов, характеризующихся сухостью кожи. При заболеваниях с гиперкератотическими проявлениями содержание мочевины в роговом слое снижено. Так, при ксерозе концентрация мочевины в коже уменьшена наполовину, при псориазе — на 40%, в атопической коже — на 85% [2]. В экспериментах на животных установлено, что композиции с мочевиной при нанесении на кожу приводят к снижению интенсивности пролиферации кератиноцитов и уменьшению толщины эпидермиса [3, 4]. Первым, кто стал назначать крем, содержавший 3% мочевины, пациентам с умеренной экземой кистей в качестве «мягчительного и целительного» средства был H. Rattner [5]. Интерес к дерматотропным эффектам мочевины в составе средств для наружного применения усилило исследование G.Swanbeck, в котором была продемонстрирована эффективность кремов с мочевиной в отношении ихтиоза, атопического дерматита и псориаза [6]. Положительные результаты при лечении препаратами с мочевиной пациентов с сухой шелушащейся кожей на фоне протекающего или предшествовавшего дерматита и пациентов с экземой рук получили T. Fredriksson и L. Gip [7]. I. Hagemann и E. Proksch установили, что при псориазе наружное лечение мочевиной уменьшает гиперпролиферацию эпидермиса и индуцирует дифференцировку [8]. В сравнительном клиническом исследовании эффективности крема с высоким (40%) содержанием мочевины и лосьона с лактатом аммония в отношении ксероза продемонстрировано преимущество крема с мочевиной [9]. Препарат с 40% мочевины в эмульсионном носителе уменьшал выраженность основных симптомов, не вызывая жжения или зуда у женщин в возрасте 56—80 лет с хронически сухой, шероховатой, толстой и шелушащейся кожей ног [10]. При использовании больными с атопическим дерматитом мыла, содержащего 20% мочевины (при сохранении системного и местного лечения, но в отсутствие других моющих и увлажняющих средств), существенно уменьшались шелушение, сухость, покраснение и зуд кожи [11]. С помощью мази с 40% содержанием мочевины (мазь наносилась под окклюзивную повязку из полимерной пленки) E. Farber [12] без хирургического вмешательства за 4—10 сут приводил в нормальное состояние ногти с дистрофическими, травматическими, псориатическими и инфекционными изменениями, не затрагивая при этом здоровые сегменты ногтей. В последние десятилетия мази с мочевиной находят применение при лечении онихомикозов в сочетании с противогрибковыми средствами [13]. Обширный материал по применению мочевины в дерматологии можно найти в обзоре N. Scheinfeld [2], согласно которому в настоящее время косметические композиции и препараты с мочевиной могут представлять собой крем, лосьон, шампунь, гель, гелевый карандаш, влажные салфетки, эмульсию, раствор, суспензию, спрей, мазь, пасту, пенку и средства для душа и ванны. Автор указывает на то, что мочевина полезна при лечении многих кожных заболеваний и указывает, а наилучший баланс эффективности и побочных эффектов обеспечивает 10% концентрация субстанции. Однако, согласно его наблюдениям, у отдельных пациентов улучшение может наступать при использовании более сильных концентраций. Препараты, содержащие 40—50% мочевины, полезны при лечении заболеваний ногтей. Применение их улучшает внешний вид кончиков пальцев путем смягчения ногтевых пластинок и уменьшения их толщины, а также служат санирующим агентом при таких заболеваниях, как онихомикоз, псориаз с поражением ногтей и вросшие ногти. Они эффективны также при лечении гиперкератоза ногтей, вызванного повторяющимся травмированием и трением [2]. Новый препарат Уродерм представляет собой мазь для наружного применения на эмульсионной основе, содержащую 30% мочевины, обладающую кератолитическим действием, смягчающую и увлажняющую кожу, повышающую ее эластичность. Эмульсионная основа делает мазь гидрофильной, она легко впитывается роговым слоем кожи, способствуя размягчению кератина. Этот эффект имеет как самостоятельное, так и вспомогательное значение: Уродерм может служить проводником для других мазей, оптимизируя пенетрацию через эпидермис входящих в их состав активных веществ и усиливая таким образом присущие им фармакологические эффекты. Цель данного исследования — изучить клиническую эффективность и безопасность нового отечественного препарата Уродерм при 2-недельном лечении пациентов с заболеваниями, сопровождающимися избыточным ороговением кожи и ногтей.

Материал и методы

Проведено открытое несравнительное клиническое исследование эффективности и безопасности препарата Уродерм при комплексном лечении пациентов с заболеваниями кожи, сопровождающимися избыточным ороговением, с гиперкератотическими формами грибковых заболеваний, гиперкератотическими изменениями ногтей, а также пациентов с омозолелостями и сухостью кожи. Диагнозы устанавливались врачом в соответствии с практикой лечебного учреждения. В исследование были включены 90 пациентов (41 мужчина, 49 женщин), средний возраст которых составил 44,0±14,3 года. Завершили исследование, согласно протоколу, 89 человек. За 1 нед до начала лечения все пациенты проходили обследование, включающее физикальный осмотр, общий анализ крови и мочи, тест мочи на беременность, кожную пробу на гиперчувствительность к препарату Уродерм. В зависимости от исходного заболевания и способа применения препарата Уродерм больные были разделены на три группы. 1-ю группу составили 59 пациентов с гиперкератозом кожи (псориаз, роговая экзема, климактерическая кератодермия, заболевания, связанные с наследственным нарушением кератинизации, – ихтиоз, ихтиозиформные эритродермии, болезнь Девержи, себорейный дерматит, фолликулярный кератоз). У всех этих пациентов на груди, спине и конечностях имелись множественные высыпания. Препарат Уродерм тонким слоем наносили 2 раза в день на участки избыточного ороговения. 2-ю группу составили 10 пациентов с гиперкератотическими формами микоза стоп, которым препарат Уродерм тонким слоем наносили на кожу подошв 1 раз в день за 20—30 мин до нанесения противогрибковых наружных средств. В 3-ю группу вошли пациенты (21 человек) с гиперкератотическими изменениями ногтей грибкового и негрибкового происхождения (ониходистрофиями), деформацией и конституциональной твердостью ногтевых пластинок. Этим пациентам Уродерм наносили 2 раза в день на утолщенные ногти до их размягчения. При значительном утолщении ногтевые пластины заклеивали лейкопластырем. По мере необходимости после размягчения ногти подрезали. Продолжительность лечения составила 2 нед. Распределение больных по клиническим формам представлено в табл. 1.

Оценку эффективности лечения, а также выявление нежелательных реакций проводили во время промежуточного (через 1 нед лечения) и заключительного (через 2 нед лечения) посещений путем учета клинических признаков проявления и течения заболевания с применением унифицированных оценочных шкал. Во время последнего визита, помимо физикального осмотра и оценки по 5-балльной шкале динамики заболевания, брали кровь на общий анализ. В течение 6 мес до исследования, а также весь период лечения пациенты не должны были применять системные глюкокортикостероиды, иммуносупрессоры, системные ретиноиды, мази, содержащие салициловую кислоту, и другие кератолитические средства. В комплексную терапию пациентов в период исследования входили топические глюкокортикостероиды (кремы, мази), мази, содержащие синтетические аналоги витамина D 3 , мази, содержащие деготь, нафталан, антисептические средства, витамины, общеукрепляющие и стимулирующие средства, микро и макроэлементы, иммунокорректоры (гамма-глобулин, спленин и др.).

Результаты

Оценка динамики заболевания по 5-балльной шкале представлена в табл. 2 и табл. 3.

Положительный эффект после 2-недельного курса лечения был достигнут у всех больных. При этом у пациентов с заболеваниями кожи с выраженным гиперкерато-зом клиническое улучшение наступало уже к концу 1-й недели лечения: гиперкератоз уменьшался, элементы сыпи становились более плоскими, кожа — мягче. К концу лечения продолжала наблюдаться положительная динамика как в целом по популяции, так и отдельно у мужчин и женщин. У 32,2% пациентов зарегистрировано выздоровление. На динамике клинических проявлений заболевания у пациентов с гиперкератотическими изменениями ногтей следует остановиться отдельно. Через 1 нед применения Уродерма у этих больных улучшение наблюдалось в 57,1% случаев и значительное улучшение — в 38,1%. Через 2 нед улучшение было зарегистрировано у 9,5% пациентов, значительное улучшение — у 81,0%, а у 9,5% — выздоровление.

Под воздействием препарата Уродерм у больных с гиперкератозом ногтей размягчались роговые наслоения, что облегчало подготовку к подрезанию ногтевых пластинок, после чего боли при ходьбе у пациентов с деформацией ногтей на стопах прекращались. Уродерм облегчал гигиеническую обработку (подрезание) деформированных ногтей, уменьшал боли при вросшем ногте. Использование препарата оказалось успешным у всех пациентов с утолщенными ногтевыми пластинками: появилась
возможность без усилий с помощью щипцов или ножниц удалять отросшую часть ногтевых пластинок и подпиливать ногти, что позволило пациентам чувствовать себя более комфортно в обуви. За весь период исследования отклонения в лабораторных показателях были отмечены лишь в нескольких случаях. Так, повышенный уровень гемоглобина наблюдался у 1 пациента до лечения и у 1 — в конце наблюдения. Повышенный уровень лейкоцитов отмечен у 2 пациентов – до лечения и после его окончания. До применения препарата у 9 пациентов скорость оседания эритроцитов была выше нормы, в конце исследования повышенное значение данного показателя отмечено у 4 больных.

За время исследования зарегистрировано два вида нежелательных явлений у 5 пациентов: 2 больных отметили «зуд» кожи и 3 — ее «гиперемию». Оба признака были выражены в легкой степени и благополучно разрешились на фоне дальнейшего использования препарата. Таким образом, результаты исследования демонстрируют хороший профиль безопасности препарата Уродерм. Он удобен в применении, легко наносится на кожу, быстро впитывается и экономично расходуется. Кожа после его применения становится более мягкой и эластичной, сухость и шелушение уменьшаются.

Обсуждение

Способность мочевины смягчать кожу, уменьшать ее сухость и шелушение широко используется в практике, в частности, в косметологии. Лекарственные средства с мочевиной (например, пластырь), предназначенные для лечения кожных болезней, сопровождающихся избыточным ороговением, в течение многих лет применяются в дерматологии в виде индивидуальных прописей, изготовляемых и отпускаемых по рецепту врача. В настоящее время мочевина входит в состав многих косметических средств, а официнальных лекарственных препаратов с мочевиной для наружного применения с доказанным фармакологическим эффектом (за исключением комбинированных противогрибковых препаратов) в отечественной медицине нет, несмотря на очевидную в них потребность. В русскоязычной литературе практически отсутствуют публикации, посвященные экспериментальным исследованиям эффективности мочевины, входящей в составе лекарственных препаратов для накожного нанесения. На отечественном рынке в последние годы появился ряд косметических средств с широким диапазоном содержания мочевины, в некоторых из них ее концентрация достигает 30%. Однако то, что можно прочитать о свойствах этих продуктов, представлено, в основном, в материалах рекламного характера. Публикации об опыте их применения в клинической практике немногочисленны, сообщения о результатах экспериментальных исследований практически отсутствуют. Препарат  Уродерм зарегистрирован как лекарственное средство. Он прошел доклинические и клинические испытания, его фармакологические дерматотропные эффекты доказаны в экспериментах на животных и подтверждены клиническими данными [4, 14, 15].

Выводы

Результаты исследования демонстрируют высокую эффективность препарата Уродерм в комплексном лечении пациентов с заболеваниями кожи, сопровождающимися избыточным ороговением, такими как ихтиоз, ихтиозиформные дерматозы, кератодермии, псориаз, хроническая экзема, болезнь Девержи, себорейный дерматит, фолликулярный кератоз, гиперкератотические изменения ногтей, гиперкератотические формы микозов. Препарат  Уродерм обладает кератолитическим действием, смягчает и увлажняет кожу. Его можно использовать для размягчения кожи и удаления роговых наслоений при грибковых заболеваниях, для размягчения ногтевых пластинок с целью облегчения их подрезания и обработки при вросшем ногте, онихомикозах, онихогрифозе, ониходистрофии, твердых ногтях. Способность мочевины разрыхлять роговой слой кожи создает условия для повышения резорбции других наружных средств, что усиливает их действие. Мазь можно чередовать (утро—вечер) с любыми другими наружными средствами, кроме кератолитических. Ежедневное в течение 2 нед применение препарата  Уродерм в качестве наружного средства в комплексной терапии заболеваний с избыточным ороговением кожи и ногтей характеризуется хорошим  профилем безопасности.

Литература

1. Urea. DermNet NZ Web site. http://dermnetnz.org/treatments/urea.html. Accessed December 12, 2007.
2. Scheinfeld N.S.A review of scientific and clinical data. Skinmed 2010; 8: 2: 102—106.
3. Wohlrab W. Die DNS-Synthese in der Epidermis nach Kontakt mit Harnstoff. Dermatologica 1974; 149: 144—148.
4. Ноздрин В.И., Белоусова Т.А., Лаврик А.И. и др. Морфологические из-менения кожи у экспериментальных животных под воздействием мочевины. Рос журн кожн и вен бол 2008; 3: 63—68.
5. Rattner H.Use of urea in hand creams. Arch Dermatol Syphilol 1943; 48: 47—49.
6. Swanbeck G.A new treatment of ichthyosis and other hyperkeratotic conditions. Acta Derm Venerol 1968; 48: 123—127.
7. Fredriksson T., Gip L.Urea creams in the treatment of dry skin and hand dermatitis. Int J Dermatol 1975; 14: 442—444.
8. Hagemann I., Proksch E.Topical treatment by urea reduces epidermal hyperproliferation and induces differentiation in psoriasis. Acta Dermatol Venerol 1996; 76: 5: 353—356.
9. Ademola J., Frazier C., Kim S.J. et al. Clinical evaluation of 40% urea and 12% ammonium lactate in the treatment of xerosis. Am J Clin Dermatol 2002; 3: 3: 217—222.
10. Kligman A., Stoudemayer S., Yaxian Zhen Y. et al.Improving chronically dry skin: clinical, patient and laboratory evaluations. J Am Acad Dermatol 2006; 54: 3: Suppl 1: 571.
11. Amiсhai B., Grunwald M.H.A randomized double-blind, placebo-con-trolled study to evaluate thr efficacy in AD of liquid soap containing 12% ammonium lactate + 20% urea. Clin Exp Dermatol 2009; 34: 8: 602—604.
12. Farber E.M.Harnstoffsalbe statt Chirurgie. Vort Ref Med Tribüne (Basel) 1979; 12: 21.
13. Tanuma H., Doi V., Sat N. et al. Bifonazole (Mycospor cream) in the treat-ment of moccasin-type tinea pedis. Comparison between combination therapy of bifonazole cream + 10% urea ointment (Urepearl) and occlusive dressing therapy with the same agents. Mycoses 2000; 43: 34: 129—137.
14. Жучков С.А., Лаврик О.И., Кинзирский А.С. и др. Морфометрическая оценка кератолитического эффекта. Ретиноиды. Альманах 2006; 24: 122—124.
15. Ноздрин В.И., Ноздрин К.В., Гузев К.С. и др. Лекарственное средство для лечения гиперкератозов, вросшего ногтя, а также для гигиениче-ской обработки ногтей, деформированных в результате травмы и/или возрастных изменений. Патент RU 2292879. Бюл №4. Опубл. 10.02.07.

Источник: КЛИНИЧЕСКАЯ ДЕРМАТОЛОГИЯ И ВЕНЕРОЛОГИЯ 1, 2013