Введение

Старение кожи – естественный процесс, в котором задействованы как внутренние, так и наружные факторы. От их сочетанного действия зависит скорость и степень выраженности старения кожи. Внутреннее (естественное) старение определяется генетической программой (биологическими часами), наружное – различными воздействиями, среди которых основное влияние оказывает ультрафиолетовое облучение. Основные функции кожи постепенно угасают, а механизмы репарации оказываются несостоятельными.

Изменения кожи – наиболее очевидный признак старения организма. Не приводя к каким-либо функциональным нарушениям, возрастные изменения оказывают значительное влияние на эмоциональную сферу и качество жизни как мужчин, так и женщин. Стремление замедлить процесс старения и избавиться от его явных проявлений характерно для людей любого возраста и очень важно в социальном плане, особенно для женщин.

Основные признаки старения кожи – поверхностные и глубокие морщины, тонкость, сухость, неровность поверхности, потеря эластичности, провисание, неравномерная окраска, желтовато-сероватый оттенок кожи, пигментные пятна, телеангиэктазии, высокая чувствительность, легкая ранимость, замедление заживления, склонность к покраснению, новообразования.

Первые видимые признаки старения появляются примерно с 25 лет, но существуют довольно значительные возрастные колебания, которые зависит от возраста старения. Выделяют три возраста старения кожи – хронологический, биологический и видимый.

Хронологический (внутренний или естественный) возраст кожи определяется главным образом генетической программой (биологическими часами). Это неизбежный физиологический процесс. Чем дольше не заметны признаки старения кожи у родителей, тем дольше не стареет кожа у потомства. В хронологическом старении кожи имеют значение и расовые особенности. Так, морщины раньше появляются у женщин-европеек по сравнению с японскими женщинами [1]. На 10 лет позже начинают появляться морщины у азиаток (китаянки) по сравнению с европейскими женщинами (француженки), причем у азиаток резкое старение лица наступает в 40-50 лет, а у француженок оно бывает постепенным [2]. Кроме того, у азиаток более выражены пигментные пятна в виде солнечного лентиго и пигментированных себорейных кератом [3]. Связанные с возрастом гормональные сдвиги, нарушения углеводного и жирового обмена также определяют выраженность хронологического старения. С середины третьего десятилетия жизни половых гормонов становится все меньше, а в менопаузе происходит заметное уменьшение как эстрогенов, так и прогестерона. Дефицит гормонов обусловливает разрушение коллагена, сухость, потерю эластичности, атрофию эпидермиса и морщинистость кожи [4]. У женщин в постменопаузе отмечается значительное уменьшение I и III типов коллагена, а также нарушение их соотношения по сравнению с женщинами в пременопаузе (материалом служили биоптаты необлучаемой солнцем кожи 18 и 14 женщин соответственно) [5]. Риск возникновения морщин на лице значительно возрастает с количеством выношенных беременностей и числом лет после наступления менопаузы, а прием препаратов менопаузальной гормональной терапии этот риск снижает (получены достоверные результаты обследования 186 корейских женщин) [6]. В коже процесс хронологического старения связан прежде всего с механизмом укорочения длины теломер – терминальных частей хромосом, представляющих собой множественные повторы коротких фрагментов нуклеотидов. С каждым делением клетки ДНК-полимераза не может реплицировать самый последний короткий фрагмент, поэтому теломеры укорачиваются. Когда теломеры становятся слишком короткими, транскрипция генов становится невозможной и состарившаяся клетка умирает (апоптоз). Для кератиноцитов в культуре апоптоз наступает после 50-100 делений [7]. Среди других механизмов хроностарения снижение возможности репарации ДНК, хромосомные аномалии, точечные мутации внеядерной митохондриальной ДНК, генетические мутации [8].

Основные процессы, происходящие в коже при хронологическом старении.

В целом хроностарение кожи сводится к 4 основным явлениям:

1. снижению пролиферативных процессов в эпидермисе;
2. уменьшению активности фибробластов (Фбл) как в отношении синтеза волоком, так и внеклеточного матрикса;
3. снижению васкуляризации дермы;
4. изменению иммунных процессов в коже.

Пролиферативная способность КЦ, Фбл и меланоцитов снижается, что соответствует клеточному старению. Повышенная экспрессия в этих клетках маркера пролиферации лизосомальной ß-галактозидазы подтверждает высокое содержание в коже стареющих клеток [9]. Наиболее выразительные изменения происходят в базальном слое эпидермиса. Пролиферация кератиноцитов (КЦ) снижается, количество КЦ уменьшается и эпидермис истончается. Дермо-эпидермальная граница (базальная мембрана) также становится тоньше, ровнее, сглаживаются эпидермальные выросты, в результате уменьшается площадь обмена между дермой и эпидермисом, в эпидермис поступает меньше питательных веществ, что еще больше ослабляет процесс пролиферации КЦ. В дерме уменьшается количество Фбл и веществ, которые ими вырабатываются - коллагена, эластина, основного вещества дермы. Как КЦ, так и Фбл менее активно отвечают на ростовые факторы, в связи с чем уменьшается их пролиферативная способность. Вырабатываемые Фбл коллагеновые и эластические волокна становятся редкими и рыхлыми. С возрастом утрачивается увлажненность кожи из-за уменьшения синтеза фибробластами основного вещества дермы, в т.ч. гиалуроновой кислоты и олигосахаридов. Гиалуроновая кислота, относящаяся к гликозаминогликанам - главная молекула, обладающая способностью связывать и удерживать молекулы воды. ГК образуется Фбл, в коже период ее полужизни – всего 1 сутки, после чего она разрушается гиалуронидазой, а также свободными радикалами. С возрастом уменьшается синтез ГА и количество рецепторов к ГА на поверхности клеток, усиливается ее разрушение [4]. Уменьшение количества и измененная морфология антиген-представляющих клеток эпидермиса (клетки Лангерганса, Гринстейна ) свидетельствуют об ослаблении иммунного ответа на внешние стимулы. В дерме уменьшается количество тучных клеток, также участвующих в иммунном ответе. В сосочковом слое дермы уменьшается количество сосудов [10]. В коже практически не вырабатывается витамин D, что связывается с уменьшением субстрата (7-дегидрохолестерина) в КЦ и уменьшением количества самих КЦ.

Признаки хронологического старения кожи

Истончение эпидермиса (как мальпигиевого слоя, так и рогового) влечет за собой нарушение эпидермального барьера, а следовательно, усиление трансэпидермальной потери воды и снижение противостояния внешним влияниям. Кожа становится тонкой, сухой и чувствительной, склонной к покраснению. Утрата эпидермальных выростов ведет к хрупкости, легкой ранимости. Через тонкий эпидермис просвечивают мелкие сосуды кожи, наблюдается изменение цвета кожи на более темный и красный (у мужчин) [10]. Количественному уменьшению волокнистой субстанции (коллагеновых и эластических волокон) соответствуют вялость кожи и поверхностные морщины, снижению активности фибробластов – замедление заживления, сокращению количества антигенпредставляющих клеток – легкая раздражимость и появление непереносимости наружных средств. Сокращение активности меланоцитов приводит к потере ровной окраски кожи.

Биологическое старение кожи

Лишь 25-30% всего груза старения обусловлено генетическими факторами. Процесс биологического (наружного) старения связан преимущественно с факторами, воздействующими на кожу извне:

• свет (ультрафиолетовый, инфракрасный и видимый спектры);
• климатические влияния (холод, ветер, влажность и сухость воздуха);
• плохое питание;
• термические факторы (жаркий климат, профессиональные факторы);
• загрязнение воздуха (сигаретный дым, выхлопные газы, профессиональные факторы);
• микробные и химические вещества.

Однако, такие факторы, как стрессы, хронические заболевания, нарушения сна, курение также имеют большое значение, причем сочетанное действие различных факторов дает их усиление. Кроме того, одни и те же факторы по-разному влияют на старение разных клеток и тканей даже в пределах одного организма, отсюда гипотеза «мозаичности старения» [11]. Разные ткани и органы могут стареть с разной скоростью, а люди одного и того же хронологического возраста могут иметь разный биологический возраст. Такие расхождения заставляют искать биомаркеры старения [12]. Наступление апоптоза (запрограммированной гибели клеток кожи) связано с воспалительными заболеваниями, при которых клетки делятся быстрее, а стало быть и укорочение теломер также происходит быстрее. Другие механизмы включают: образование реактивных форм кислорода (ROS - reactive oxygen species), повреждающих митохондриальную ДНК и вызывающих продукцию матриксных металлопротеиназ (MMPs - matrix metalloproteinases), разрушающих внеклеточный матрикс; мутацию p53 – гена, подавляющего опухолевый рост, вследствие чего стимулируется развитие различных новообразований.

Наиболее значимым в процессах старения кожи является воздействие ультрафиолетового облучения (УФО), в связи с чем наружное старение кожи чаще называют фотостарением, а термины фотоповреждение (дерматогелиоз) и фотостарение используются как синонимы [13]. Степень и тип фотостарения связаны с фототипом и расовой принадлежностью. УФ-А и УФ-B легко преодолевают эпидермальный барьер, проникая в эпидермис и дерму, где они вступают во взаимодействие с эндогенными хромофорами и фотосенсибилизато-рами. В результате образуются реактивные формы кислорода (ROS), повреждающие ДНК, белки и липиды.

Биологический ответ на УФО может быть немедленным (воспаление, солнечные ожоги, зуд) или отсроченным и хроническим (фотостарение, иммуносупрессия, канцерогенез) [14]. Разработано несколько моделей, на которых показано, что субтоксические дозы УФО вызывают старение как фибробластов, так и кератиноцитов [14]. Воздействие УФО – главная причина повреждения ДНК и мутаций в КЦ и дермальных Фбл. Мутации в стволовых клетках затрагивают онкогены типа Ras и гены-супрессоры опухолей типа p53, что часто инициирует развитие плоскоклеточного рака. Повреждения ДНК Фбл ведут к клеточному старению. Стареющие Фбл производят преимущественно матриксные металлопротеиназы (ММР), в частности ММР3, обладающую свойствами поддерживать инвазию опухолевых клеток и обеспечивать ангиогенез в опухоли [15], коллагеназы, желатиназы, стромелизин и эластазы, разрушающие коллагеновые и эластические волокна. Стареющие клетки эксрессируют связанный со старением секреторный фенотип (SASP), что влечет за собой секрецию многочисленных провоспалительных цитокинов, хемокинов, факторов роста и протеаз. В этом есть и положительный момент – стимуляция иммунного освобождения кожи от стареющих клеток и оптимизация восстановления поврежденной ткани [15].

Самыми значимыми процессами, которые вызывают формирование свободных радикалов в коже, выступают воспаление и УФО. Свободнорадикальная теория старения, опубликованная в 1956 г Денхемом Харманом (Denham Harman), полагает, что реактивные формы кислорода инициируют изменения, связанные со старением. Супероксидные анионы вызывают повреждение ДНК, протеинов и липидов, а также реагируют с другими реактивными кислород/азотными соединениями, формируя высокоактивный пероксинитрит. Концентрация супероксидных анионов увеличивается в стареющих Фбл. Дефицит митохондриальной супероксиддисмутазы способствует старению кожи[16].

С УФО связывается и инфламмейджинг – хронический слабовыраженный воспалительный процесс в коже при ее старении. УФО вызывает оксидативный стресс, повреждающий клетки со скоплением в них окисленных липидов, распознаваемых системой комплемента с последующим воспалением, ведущем к активации макрофагов, направленной на удаление поврежденных клеток и окисленных липидов. Перегруженные липидами макрофаги продуцируют провоспалительные цитокины и реактивные формы кислорода, поддерживающие воспаление и разрушающие внеклеточный дермальный матрикс, в т.ч. волокна с помощью ММР [17].

Поллютанты усиливают активность сальных желез, меланогенез, оксидативный стресс, выделяют озон. При этом снижается количество витамина Е и сквалена (показателей окисления липидов) в гидролипидной мантии кожи.

В работах по сравнению влияния связанного с транспортом загрязнения воздуха (твердые частицы и диоксид азота) на европейцев (Германия) и азиатов (Китай) показано, что количество лентиго на лице (признак старения, особенно выраженный в монголоидной расе) на 25% превышает его на закрытых участках тела, транспортное загрязнение вызывает также глубокие морщины. В то же время лентиго на кистях и предплечьях не было в такой степени зависимо от изучаемых факторов, что свидетельствует об отличиях патогенеза лентиго на разных участках [18]. Той же группой авторов было показано влияние на старение кожи копоти, производимой дизельными двигателями, а также тропосферного озона. Обнаружена ассоциация длительного воздействия озона с грубыми морщинами на лице путем когортного исследования 2013 белых мужчин и женщин в Германии. В то же время не было найдено связи воздействия озона с пигментными пятнами[19].

Положение тела во время сна (обследование 100 женщин) не имеет значения в появлении морщин [20].

Основные процессы, происходящие в коже при биологическом старении

В эпидермисе, особенно в нижних отделах, заметна дезорганизация КЦ. Она приводит к появлению чередования участков гиперкератоза и атрофии кожи, расширению устьев сально-волосяных фолликулов и скоплению в них роговых пробок. Роговой слой утолщается за счет сниженного разрушения корнеодесмосом. Неравномерные скопления меланина - проявление усиленного меланогенеза. Экспрессия коллагена VII типа, скрепляющего базальную мембрану эпидермиса с дермой, снижена. Дерма утолщена, выявляются дистрофические изменения коллагена (дезорганизация) и снижение его количества. В нижней части дермы определяются отложения утолщенных, неправильно расположенных эластических волокон с участками их гомогенизации (солнечный эластоз), небольшие очаги воспаления вокруг измененных волокон. Обнаруживают изменение расположения гликозаминогликанов в дерме (в зоне скопления эластических волокон вместо сосочкового слоя дермы). В коже увеличивается количество реактивного кислорода и гидроксильных радикалов, снижается активность антиоксидантных ферментов. Снижено количество капилляров и их функциональная активность. Микроциркуляция, ангиогенез и сократительная способность сосудов снижены, в дерме выявляются расширенные извитые сосуды.

Признаки биологического старения кожи

Изменения в эпидермисе приводят к грубой текстуре, неравномерной окраске кожи; дистрофические изменения коллагена и эластических волокон с уменьшением количества внеклеточного матрикса - к слабости и вялости кожи, формированию глубоких морщин, потере эластичности, провисанию кожи, желтовато-сероватому оттенку; снижение васкуляризации и расширение оставшихся сосудов – к телеангиэктазии; нарушение меланогенеза - к неравномерной пигментации и появлению солнечного лентиго. Снижение иммунной регуляции, повреждение ультрафиолетовым излучением ДНК и мутации имеют следствием развитие новообразований разных типов – от доброкачественных (себорейный кератоз, мягкие фибромы, акрохордоны, вишневые гемангиомы), до предраковых (актинический кератоз) и злокачественных (злокачественное лентиго, базально- и плоскоклеточный рак, меланома). Новообразования располагаются преимущественно на открытых участках кожи, что свидетельствует о роли УФО. Нарушение кровообращения вносит вклад в хрупкость кожи и нарушение заживления ран в стареющей коже.

Явления фотостарения накладываются на хроностарение, что особенно заметно на открытых участках кожи. Фотостарение значительно больше влияет на состояние кожи, чем возрастные процессы, однако, как показало исследование Д.А.Гунн и соавт. (2009), генетические факторы имеют гораздо большее значение, чем можно предполагать [21]. Так, реактивные формы кислорода (ROS) при обоих типах старения индуцируют транскрипционный фактор c-Jun через митоген-активируемую протеинкиназу (MAPK), что ведет к избыточной экспрессии матриксных металлопротеиназ (ММР-1, ММР-3 и ММР-9) и недостаточной экспрессии проколлагена-1. Внеклеточная регуляция МАРК с возрастом падает, в то время как влияние стресс-активируемых протеинкиназ возрастает [22].

Для обоих типов старения характерны процессы гликации – неферментативные реакции ковалентного связывания молекул глюкозы или фруктозы с белками, липидами или нуклеиновыми кислотами. Конечные продукты гликации (КПГ) могут поступать снаружи (питание) или продуцироваться в самом организме. Рецепторы к КПГ есть практически во всех типах клеток кожи. Связывание с рецепторами активирует синтез митоген- и стресс-индуцированных протеинкиназ, транскрипционного фактора NF-κB, что ведет к выработке провоспалительных цитокинов. Накопление КПГ зависит от интенсивности белкового обмена, поэтому длительно живущие белки подвергаются изменениям КПГ наиболее интенсивно. Особенно страдают коллагеновые волокна, обновление которых может достигать 10 лет. Межмолекулярные сшивки коллагеновых волокон меняют их биохимические свойства, что ведет к их ригидности и снижению гибкости, делая их более подверженными механическим воздействиям [23]. Гликированный коллаген резистентен к разрушению матриксными металлопротеиназами, поэтому с возрастом накапливается и не обновляется. КПГ находят также на эластических волокнах при УФ-индуцированном солнечном эластозе, что влечет за собой снижение эластичности и грубость кожи. Путем изменения физико-химических свойств протеинов дермы, снижения пролиферации клеток, усиления апоптоза происходит индукция оксидативного стресса и выработка провоспалительных цитокинов. Таким образом КПГ влияет на старение кожи.

В клетках существуют механизмы детоксикации продуктов гликации, однако экспрессия глиоксалазы 2 - фермента, гидролизующего промежуточные продукты гликации, снижена [24].

К наиболее важным молекулярным механизмам старения относятся: оксидативный стресс, снижение репарации ДНК в клетке, укорочение теломер, точечные мутации экстрануклеарной митохондриальной ДНК, повышение частоты хромосомных аномалий, мутации отдельных генов, гликация, инфламмейджинг (хр.воспаление) [17, 25].

Морщины, расширение сосудов, грубость кожи и пигментация не могут считаться заболеванием и составляют скорее эстетическую проблему, в то время как такие признаки фотостарения, как новообразования (доброкачественные и злокачественные), а также предраковые проявления фотостарения представляют собой медицинскую проблему и требуют внимания специалиста.

Видимый возраст во многом зависит от усилий косметологов, эстетистов и парикмахеров, рационального ухода за кожей, применения декоративной косметики, речи и выразительности мимики. В то же время видимый возраст представляет собой сумму внутреннего и наружного возраста. Из всех признаков, определяющих видимый возраст, наиболее значимыми оказались наличие морщин, седых и редких волос и изменение контуров лица (перераспределение жировых отложений). В значительно меньшей степени видимый возраст зависит от нарушений пигментации [21].

Ретиноиды

В борьбе со старением кожи используются косметические процедуры и средства ухода (пилинги, антиоксиданты, ретиноиды, микронидлинг, контурная пластика), нехирургические аппаратные методы (неаблативные лазеры, радиочастотные и ультразвуковые процедуры, микродермабразия) и хирургические (аблативные лазеры, дермабразия, нитевой лифтинг, пластические операции).

Наиболее многообещающие средства борьбы со старением кожи – топические ретиноиды - большая группа химических веществ, структурно и функционально близких к витамину А (ретинолу). Ретиноиды способны не только восстанавливать поврежденную УФ кожу на клиническом и биохимическом уровнях, но и предотвращать фотостарение. А в последние года появились данные, что им подвластно и хроностарение [26].

Семейство ретиноидов включает витамин А (ретинол), его естественные метаболиты (ретинальдегид, ретиноевые кислоты и эфиры ретинола), а также синтетические вещества с А-витаминной активностью. В настоящее время выделяют 4 поколения ретиноидов (по структуре и времени внедрения в клиническую практику):

• первое поколение - неароматические или природные ретиноиды (ретинол, ретинальдегид, третиноин, изотретиноин, алитретиноин);
• второе поколение - моноароматические (этретинат, ацитретин);
• третье поколение - полиароматические (адапален, тазаротен, бексаротен);
• четвертое поколение - пираноны (селетиноид G, трифаротен).

Механизм действия ретиноидов на кожу

Ретиноиды могут связываться с соответствующими ядерными рецепторами и вызывать транскрипцию генов либо напрямую, либо после метаболических превращений, активно участвуя в процессах пролиферации, дифференцировки, образовании межклеточных связей, иммуномодуляции и противоопухолевой защиты. Все ретиноиды липофильны, легко преодолевают клеточную мембрану, но только к ретинолу на поверхности клеток есть рецепторы. Внутри клетки ретинол под влиянием ретинол дегидрогеназы превращается в ретиналь, а ретиналь под действием ретинальдегид дегидрогеназы - в ретиноевую кислоту. Первая реакция обратима, вторая необратима. Ретиноевая кислота в клетке существует в виде двух изомеров – полностью транс ретиноевая кислота (третиноин) и 13-цис ретиноевая кислота (изотретиноин), свободно переходящих друг в друга. При избытке ретинола в клетке он запасается в виде эфиров и расходуется при недостатке. Основные тканевые эффекты ретиноидов опосредованы цитоплазматическими (CRABP-I и CRABP-II) и ядерными рецепторами к ретиноевой кислоте (RARs). Цитоплазматические рецепторы играют важную роль в гомеостазе, регулируя внутриклеточное перемещение РК и облегчая ее доступ к ядру. CRABP-I присутствует в коже в дермальных меланоцитах, а CRABP-II преимущественно в супрабазальных кератиноцитах эпидермиса и в фибробластах дермы. В стареющей человеческой коже CRABP-II экспрессируется в значительно меньших количествах, чем в молодой. Экспериментальные исследования на мышах показали, что недостаток CRABP-II приводит к уменьшению пролиферативной активности КЦ и Фбл, способствует нарушению эпидермального барьера, изменяет сигнальный путь, связанный с трансформирующим фактором роста бета (TGFβ) с последующим сокращением синтеза коллагена фибробластами и усилением его деградации матриксными металлопротеиназами (ММР) [27]. Ядерные рецепторы (RARs) относятся к семейству ДНК-транскрипционных факторов наряду с рецепторами к стероидам, гормону щитовидной железы и витамину D. RARs включают 3 рецептора – RARα, RARß и RARỵ, причем в эпидермисе в 90% в связи с ретиноевой кислотой участвует RARỵ(гамма). Рецепторы RARs работают только в паре, образуя гетеродимеры с другими рецепторам – RXRs, также включающими RХRα, RХRß и RХRỵ, из которых в эпидермисе в 90% в связи участвуют RХRα. Комплекс гетеродимера связывается с участком ДНК, называемым «элементами связи с ретиноевой кислотой» (RARE), имеющим транскрипционную активность [28]. Ретиноевая кислота быстро разрушается ферментами из семейства P450 (CYP26A1, CYP26B1 и CYP26C1), ее период полужизни всего примерно 1 час [29, 30]. Таким образом, ретиноиды участвуют в основных морфогенетических процессах клетки – пролиферации и дифференцировке.

Морфологические признаки действия ретиноидов на КЦ– утолщение эпидермиса, восстановление компактного рогового слоя, на меланоциты в эпидермисе – блокада транспорта меланина в КЦ и уменьшение активности стимулированных УФ меланоцитов, на Фбл - увеличение количества гликозаминогликанов (основного составляющего внеклеточного матрикса) в дерме, неоколлагеногенез, неоэластиногенез, усиление васкуляризации, синтеза тканевых ингибиторов ММР и сокращение синтеза ММР.

Из наружных ретиноидов против старения кожи могут использоваться третиноин, изотретиноин, ретинальдегид, ретинол, эфиры ретинола, адапален, тазаротен, селетиноид G.

Ретиноиды первого поколения . Третиноин

Третиноин (полностью-транс ретиноевая кислота) – естественный метаболит ретинола (витамина А), связывающийся с ядерными рецепторами. Противовозрастная активность третиноина замечена А.Клигманом и соавт (1984) и к настоящему времени наиболее изучена. Эффекты 0,05% крема с третиноином по данным световой и электронной микроскопии включали замещение атрофичного эпидермиса нормальным (гиперплазия), эксфолиацию роговых отложений в устьях волосяных фолликулов, устранение дисплазии и атипии кератиноцитов, микроскопических признаков актинического кератоза, равномерное распределение гранул меланина, формирование нового коллагена в сосочковом слое дермы и новых сосудов (ангиогенез). Физиологические параметры включали усиление кровотока, дермального клиренса, усиление трансэпидермальной потери воды, проницаемости и реактивности кожи [31].

Анализируя обширные данные, собранные в обзоре С.Мукерджи и соавт. (2006), можно предположить, что в первые 3-4 мес наружного применения третиноина изменения касаются главным образом эпидермиса и заключаются в его утолщении и уплотнении рогового слоя [32]. Стимуляция пролиферации КЦ связывается со специфическим эпидермальным c-Jun транскрипционным фактором [33]. В дерме активируется сигнальный путь транскрипционного фактора роста бета (TGF-ß) и фактора роста соединительной ткани (CTGF), а также происходит подавление Smad7 (белок типа SMAD, который имеет непосредственное отношение к рецептору ростовых факторов TGF-ß), ингибирующего этот путь, что заметно в дермальных фибробластах [33]. Показана блокада синтеза ММР (коллагеназ и желатиназ), что предотвращает разрушение коллагена [34] однако, на микроскопическом уровне изменения дермы малозаметны. Клинически изменения кожи становятся очевидными только через 6 мес. применения третиноина. Улучшение состояния кожи выражается в разглаживании неглубоких мелких морщин, уменьшении пигментации, снижении вялости кожи и улучшении ее текстуры. Более длительное применение третиноина еще больше улучшает состояние кожи – разглаживаются как мелкие, так и более глубокие морщины, улучшается тургор кожи, цвет лица («розовое сияние»), исчезают пигментные пятна, грубость кожи. Морфологически таким эффектам соответствуют дермальные изменения – утолщение дермы, формирование нового коллагена, исчезновение дистрофически измененного коллагена, уменьшение количества меланина в эпидермисе. Толщина эпидермиса соответствует нормальной, роговой слой становится менее компактным.

Что касается действия третиноина на хроностарение, то исследование его эффекта на необлучаемых солнцем участках (внутренняя поверхность бедер) у 6 женщин в течение 9 мес не выявило сколько-нибудь заметного клинического улучшения, но гистологически отмечалось увеличение толщины эпидермиса и его зернистого слоя, удлинение эпидермальных выростов, снижения вакуолизации меланоцитов, в дерме развитие сосудистой сети (ангиогенез), продукция новых эластических волокон и гликозаминогликанов, а ультраструктурно - увеличение количества крепящих фибрилл (структуры, связывающие эпидермис и дерму, коллаген VII типа) [35]. Клинически такие изменения означают меньшую ранимость кожи, улучшение ее внешнего вида (плотности, эластичности, тургора), равномерность пигментации.

Поскольку для получения полного противовозрастного эффекта требуется длительное применение третиноина, что неизбежно приводит к снижению комплаентности, исследованы более высокие концентрации третиноина. У 50 женщин 0,25% р-р третиноина наносили через день 2 недели, а затем ежедневно. Через 4-6 нед клинически было заметно уменьшение поверхностных морщин и пятнистой пигментации, улучшение эластичности и гидратации, что было подобно результатам, наблюдаемым через 6-12 мес применения крема 0,05% [36]. В последующих исследованиях А.Клигман и соавт. показали сходный эффект применения раствора высокой концентрации 2 раза в неделю и ежедневно.

Анализ 12 исследований показал, что наружное применение крема с третиноином в концентрации выше, чем 0,02% благоприятно влияет на кожу женщин со слабо и сильно выраженными фотоповреждениями на лице и предплечьях, в то время как крем с тазаротеном в концентрации от 0,01% до 0,1% благоприятно влияет только на умеренно выраженное фотоповреждение лица [13].

Изотретиноин (ИТ)

Наружное использование изотретиноина 0,05% и 0,1% приводило к сходному с третиноином эффекту примерно в те же сроки [37], но без столь заметного, как у третиноина, раздражающего эффекта [37, 38]. Важно воздействие ИТ на предраковые проявления возрастных изменений. У 66% из 44 пациентов предраковые проявления сокращались более чем на 1/3[39]. В сравнительном исследовании применения 0,1% крема с изотретиноином 1 раз в день на ночь в течение 36 недель у 323 участников с умеренными до выраженных возрастными изменениями кожи на лице, предплечьях и кистях показана его эффективность [40]. В России наружные препараты с изотретиноином включают ретиноевую мазь 0,05% и 0,1%, а также раствор Ретасол^® (содержит 0,025% изотретиноина).

Попытки отыскать волшебную таблетку от старения привели к использованию перорального ИТ. ИТ в низких дозах (10-20 мг 3 р/нед) через 2 месяца вызывал эффект уменьшения неглубоких морщин, улучшения цвета лица, повышения эластичности кожи и снижения пигментации (н=60) [29]. Из 50 женщин, получавших ИТ в той же дозе 3 мес у 20 получено морфологическое подтверждение улучшения проявлений фотостарения [41]. 30 женщин в возрасте 40-50 лет, разделенные на 2 группы, получали 10 или 20 мг ИТ 2-3 р/нед, в обеих группах наблюдалось клиническое улучшение после 3 мес приема, гистологически увеличивалось количество дермального коллагена и уменьшалось эластических волокон [42]. Из 32 женщин менопаузального возраста 16 женщин получали 20 мг ИТ 3 раза в неделю 3 мес., увлажняющие кремы и солнцезащитные средства, контрольная группа из 16 женщин – то же без ИТ. Улучшение состояния кожи наблюдалось в обеих группах. Проведенное инструментальное и гистологическое исследование кожи предплечья показало отсутствие значительных клинических и микроскопических изменений, но наблюдалась экспрессия в эпидермисе p53 [43]. Р53 - транскрипционный фактор, регулирующий клеточный цикл, выполняет функцию супрессора образования злокачественных опухолей. Обследование 20 женщин 45-50 лет, не вступивших в период постменопаузы, получавших 20 мг ИТ в день 3 раза в неделю в течение 3 мес. показало клиническое улучшение, подтвержденное гистологически. У 65% пациентов выявили изменения в распределении и толщине эластических волокон, что было интерпретировано, как улучшение, в то время как у 60% отмечалось увеличение густоты коллагеновых волокон с 51.2% до 57.4%, (p=0.004). К концу срока густота волокон несколько снизилась [44]. Сравнительное исследование эффективности низких доз ИТ (20 мг/сут) и наружного третиноина 0,05% не показало каких-либо преимуществ одного или другого после 6 мес применения у 24 пациентов с фотостарением. Гистологически отмечались уменьшение толщины рогового слоя, увеличение толщины эпидермиса и снижение эластоза, увеличение экспрессии р53 в эпидермисе и увеличение коллагена 1 типа [45].

Ретинол и его эфиры

В последнее десятилетие косметические средства с ретинолом занимают ведущее место в противовозрастной косметике. Ретинол стимулирует клеточную активность кератиноцитов, фибробластов, меланоцитов и клеток Лангерганса. Наружные аппликации ретинола вызывают утолщение эпидермиса за счет усиления пролиферации КЦ, без значительного нарушения эпидермального барьера. Ретинол предотвращает вызванное УФО возрастание выработки фибробластами ММР и стимулирует синтез коллагена. Однако он в 20 раз менее активен, чем третиноин [46, 47]. Аппликация 1% ретинола уже через неделю вызывала снижение ММР, усиление пролиферации фибробластов и синтеза коллагена, что доказано гистохимическими методами [48]. Иммуногистохимическое исследование кожных эксплантов показало, что при воздействии даже 0,04% ретинола в культуре дермальных фибробластов увеличивалась экспрессия гена эластина и образование эластических волокон [49]. Низкая доза (0.1%) ретинола вызывала пролиферацию КЦ ex vivo и in vivo, утолщение эпидермиса и уменьшала признаки старения у 48 женщин, что связывалось с усилением экспрессии цитоплазматического переносчика ретиноевой кислоты (CRABP 2 - cellular retinoic-acid-binding protein II) и гепарин-связывающего эпидермального фактора роста (HBEGF - heparin-binding epidermal growth factor) [50].

У 36 пожилых женщин (средний возраст 87 лет) лосьон с 0,4% ретинолом и его основу наносили на правую или левую руку 3 раза в неделю 24 недели. Было заметно уменьшение мелких поверхностных морщин, характерных для хроностарения. За уменьшение морщин скорее всего ответственно индуцирование выработки гликозаминогликанов, связывающих воду, и коллагена. При большем синтезе внеклеточного дермального матрикса обработанная ретинолом стареющая кожа наряду с улучшенным внешним видом с большей вероятностью выдержит повреждение кожи и образование язв [51].

Клинически видимое разглаживание поверхностных морщин происходит после 12 недель применения [52].

Таким образом, ретинол показал омолаживающий эффект и оказывал влияние на все аспекты старения кожи - улучшал текстуру кожи, устранял нарушения пигментации, сухость и поверхностные морщины. Оптимальная концентрация ретинола, оказывающая противовозрастной эффект и не вызывающая раздражения, не определена [53]. Крайняя нестабильность ретинола с распадом и образованием неактивных соединений ограничивает его использование в домашнем уходе. Значительно более стабильны эфиры ретинола – пальмитат, ацетат, пропионат. Однако, при старении кожи они значительно уступают в эффективности как чистому ретинолу, так и ретиноевой кислоте [32], поэтому их более рационально использовать для профилактики. В РФ лекарственными средствами с ретинола пальмитатом являются мази Видестим^® (содержит 0,5% ретинола пальмитата), Радевит^® актив и Редецил^® (содержат 1% ретинола пальмитата).

Ретинальдегид (ретиналь)

Ретинальдегид (РА) – промежуточный метаболит ретинола в клетке. Превращение ретинола в РА – обратимый процесс, тогда как последующая реакция превращения РА в РК необратима. Его влияние на фотостарение аналогично РК и по срокам существенно не отличается. Применение РА значительно лучше переносится, чем РК [32].

Ретиноиды третьего поколения – тазаротен и адапален

Тазаротен при нанесении на кожу быстро метаболизируется в тазаротеновую кислоту. Его связывание с рецепторами к РК отличается селективностью – из 3 типов рецепторов он связывается с RAR-бета и гамма и не образует гетеродимера с RXR. Несмотря на это тазаротен обладает всеми свойствами РК, вызывая утолщение эпидермиса, сокращение поверхностных морщин, пигментных пятен, лентиго, эластоза, грубости кожи. Показано, что изменения наступают быстрее, чем при использовании третиноина, но к 6 мес применения эффект становится одинаковым [54, 55]. По срокам уже после 2 недель использования тазаротена поддаются терапии нарушения пигментации, после 4 недель - поверхностные морщины, после 12 недель - грубые морщины, эластоз, расширение пор [56].

Адапален – производное нафтоевой кислоты, подобно тазаротену связывается с RAR-бета и гамма. Гель с адапаленом вызывает посветление кожи и пятен солнечного лентиго, эффект со временем усиливается. Через 9 мес применения уменьшаются поверхностные морщины и признаки фотостарения [57]. Учитывая хорошую переносимость, адапален может быть средством 2-й линии в терапии фотостарения [32].

Ретиноиды четвертого поколения

Селетиноид G и трифаротен обладают всеми свойствами ретиноидов, связываются только с RAR-γ и за счет этого в меньшей степени вызывают раздражение кожи. Исследования показали, что селетиноид G улучшает состояние соединительной ткани, предотвращает повреждение УФ-В лучами кератиноцитов и улучшает заживление стареющей кожи [58].

Комбинированные методы

В эксперименте показано, что сочетанное применение третиноина и фракционного углекислотного лазера было более эффективно, чем оба метода по отдельности (через 3 недели увеличивались толщина дермы, содержание оксипролина и экспрессия mRNA проколлагена 3 типа) [59].

В 2011 году Губановой Е.И. с соавт. было опубликованы результаты исследования, в котором крем с 0.3% ретинолом был успешно использован в терапии фотостарения, как подготовка к применению фракционного фототермолиза на эрбиевом лазере [60]. Тот же крем успешно использован в комплексной терапии старения кожи вместе с ретиноловым пилингом и скинбустером [61].

Раздражающий эффект (ретиноевый дерматит)

Наиболее выразительной и частой побочной реакцией на наружные ретиноиды является ретиноевый дерматит, характеризующийся субъективно зудом, жжением и повышенной чувствительностью кожи, а объективно покраснением, шелушением, трещинами кожи возле глаз и в уголках рта. Дерматит наступает обычно в конце первой-начале второй недели применения наружных препаратов и в дальнейшем угасает или становится слабовыраженным. Однако, среди пациентов встречаются отдельные, у кого ретиноевый дерматит выражен особенно резко, а также те, у кого он не проходит и сопровождает весь период лечения. Раздражающие свойства ретиноидов ограничивают их использование как в косметических продуктах, так и в лечебных препаратах.

Анализ 12 исследований показал, что любые концентрации третиноина давали раздражающий эффект в виде эритемы, шелушения, сухости, жжения и пощипывания. Наиболее выраженные симптомы наблюдались в первые 2 недели лечения и со временем снижались [13]. Экспрессивность раздражающего эффекта зависела от препарата. Так, самое сильное раздражение наблюдалось в группе применявших 0,1% третиноин в течение 48 недель, а в группе применявших наружно изотретиноин раздражение наблюдалось только у 5-10% пациентов [40]. Дерматит более выражен при использовании третиноина и тазаротена по сравнению с изотретиноином, адапаленом, ретинолом, эфирами ретинола и ретинальдегидом [32]. Как в работах А.Клигман, так и в отечественных исследованиях [62] показано, что кожа быстро адаптируется к высоким концентрациям наружных ретиноидов, через 2 недели эритема стихает, хотя шелушение может сохраняться более длительное время.

Для устранения дерматита существует несколько подходов:

• замена одного препарата на другой;
• смена лекарственной формы, например, раствора на гель или крем;
• уменьшение концентрации ретиноидов или более редкое применение;
• использование мягких увлажняющих средств в качестве гигиенического ухода;
• включение в средства ухода растительных противовоспалительных компонентов (алоэ вера, глицирретиновой кислоты, экстракта гингко, колы и др.);
• кратковременное применение слабых или средней силы глюкокортикостероидов.

Среди возможных путей избежать ретиноевого дерматита также разработка систем доставки ретиноидов в кожу, с помощью которых достигается постепенное высвобождение активных веществ, например, наночастиц, микроэмульсий, липосом и др. Ведется поиск веществ, сходных с ретиноидами по действию и активности, но не обладающих раздражающим эффектом. Среди средств этого ряда бакучиол (дитерпеновый фенол) – растительное извлечение из семян псоралеи лещинолистной, обладающее антипролиферативной, противовоспалительной и антиоксидантной активностью. В сравнительном исследовании с 1% ретинолом у 50 добровольцев на протяжении 12 мес показано, что при одном и том же омолаживающем эффекте бакучиол переносился кожей лучше, чем ретинол, вызывал покраснение кожи к 4-й неделе, которое затем стихало [63]. Несмотря на структурные различия, бакучиол – функциональный аналог ретинола с более выраженной антиоксидантной активностью.

Предостережение

Во время применения ретиноидов с целью омоложения кожи необходимо использование фотозащитных средств.

Женщинам, не вышедшим из детородного возраста, рекомендуется воздержаться от применения ретиноидов во время беременности и лактации.

Заключение

Старение кожи – сложный процесс, в котором принимают участие самые разные механизмы. В связи с этим нет единого подхода к устранению признаков старения кожи, и наилучший эффект дает комбинированное воздействие. Среди наружных фармакологических противовозрастных средств ретиноиды занимают лидирующее место, так как устраняют основные признаки старения кожи. Из всей группы ретиноидов наиболее выраженным действием обладают ретиноевые кислоты. Однако, возможность раздражающего действия может быть причиной применения менее активных, но лучше переносимых средств. Лекарственные и косметические средства с ретинолом и эфирами ретинола (ретинола пальмитатом) могут использоваться в профилактике старения кожи и устранении его признаков. Существует несколько способов избежать или смягчить раздражение кожи – наиболее частое побочное действие ретиноидов. Пероральное применение изотретиноина в качестве средства против старения кожи нежелательно в связи с множеством побочных эффектов и противопоказаний, что особенно актуально у пациентов пожилого возраста.

Источник финансирования: поисково-аналитическая работа проведена на личные средства автора.

Конфликт интересов: автор данной статьи подтвердила отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

Литература

1. Tsukahara K, Fujimura T, Yoshida Y, et al. Comparison of age-related changes in wrinkling and sagging of the skin in Caucasian females and in Japanese females. J Cosmet Sci 2004;55:351–371.
2. Nouveau-Richard S, Yang Z, Mac-Mary S, et al. Skin ageing: a comparison between Chinese and European populations. A pilot study. J Dermatol Sci 2005;40:187–193.
3. Goh SH. The treatment of visible signs of senescence: the Asian experience. British Journal of Dermatology 1990;122:S35, 105‐109.
4. Papakonstantinou E., Roth M., Karakiulakis G. Hyaluronic acid: A key molecule in skin aging.Dermatoendocrinol. 2012 Jul 1;4(3):253-258.
5. Affinito P, Palomba S, Sorrentino C, et al. Effects of postmenopausal hypoestrogenism on skin collagen. Maturitas 1999;15:239–247.
6. Youn CS, Kwon OS, Won CH, et al. Effect of pregnancy and menopause on facial wrinkling in women. Acta Derm Venereol 2003;83:419–424.
7. Kohl E, Steinbauer J, Landthaler M, Szeimies RM Skin ageing. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2011 Aug; 25(8):873-84.
8. Makrantonaki E, Zouboulis CC. William J. Cunliffe Scientific Awards. Characteristics and pathomechanisms of endogenously aged skin. Dermatology. 2007; 214(4):352-60.
9. Dimri GP, Lee X, Basile G, Acosta M, Scott G, Roskelley C, Medrano EE, Linskens M, Rubelj I, Pereira-Smith O, et al. A biomarker that identifies senescent human cells in culture and in aging skin in vivo. Proc Natl Acad Sci U S A. 1995;92(20):9363–9367.
10. Kelly RI, Pearse R, Bull RH, Leveque JL, de Rigal J, Mortimer PS.The effects of aging on the cutaneous microvasculature. J Am Acad Dermatol. 1995 Nov; 33(5 Pt 1):749-756.
11. Cevenini E, Invidia L, Lescai F, Salvioli S, Tieri P, Castellani G, Franceschi C. Human models of aging and longevity. Expert Opin Biol Ther. 2008 Sep;8(9):1393-405. doi: 10.1517/14712598.8.9.1393.
12. Capri M, Moreno-Villanueva M, Cevenini E, Pini E, Scurti M, Borelli V, Palmas MG, Zoli M, Schön C, Siepelmeyer A, Bernhardt J, Fiegl S, Zondag G, de Craen AJ, Hervonen A, Hurme M, Sikora E, Gonos ES, Voutetakis K, Toussaint O, Debacq-Chainiaux F, Grubeck-Loebenstein B, Bürkle A, Franceschi C.MARK-AGE population: From the human model to new insights.Mech Ageing Dev. 2015 Nov;151:13-17.
13. Samuel M, Brooke R, Hollis S, Griffiths CE.WITHDRAWN: Interventions for photodamaged skin. Cochrane Database Syst Rev. 2015 Jun 2;2015(6):CD001782.
14. Debacq-Chainiaux F, Leduc C, Verbeke A, Toussaint O. UV, stress and aging. Dermatoendocrinol. 2012 Jul 1;4(3):236-40. doi: 10.4161/derm.23652.
15. Campisi J. Aging, cellular senescence, and cancer. Annu Rev Physiol. 2013;75:685-705. doi: 10.1146/annurev-physiol-030212-183653.
16. Treiber N, Maity P, Singh K, Ferchiu F, Wlaschek M, Scharffetter-Kochanek K.The role of manganese superoxide dismutase in skin aging. Dermatoendocrinol. 2012 Jul 1;4(3):232-235.
17. Zhang S, Duan E. Fighting against Skin Aging: The Way from Bench to Bedside. Cell Transplant. 2018 May;27(5):729-738.
18. Hüls A, Vierkötter A, Gao W, Krämer U, Yang Y, Ding A, Stolz S, Matsui M, Kan H, Wang S, Jin L, Krutmann J, Schikowski T.Traffic-Related Air Pollution Contributes to Development of Facial Lentigines: Further Epidemiological Evidence from Caucasians and Asians. J Invest Dermatol. 2016 May;136(5):1053-1056.
19. Fuks KB, Hüls A, Sugiri D, Altug H, Vierkötter A, Abramson MJ, Goebel J, Wagner GG, Demuth I, Krutmann J, Schikowski T. Tropospheric ozone and skin aging: Results from two German cohort studies. Environ Int. 2019 Mar;124:139-144.
20. Kotlus BS. Effect of sleep position on perceived facial aging. Dermatol Surg 2013;39:1360–1362.
21. Gunn DA, Rexbye H, Griffiths CE, Murray PG, Fereday A, Catt SD, Tomlin CC, Strongitharm BH, Perrett DI, Catt M, Mayes AE, Messenger AG, Green MR, van der Ouderaa F, Vaupel JW, Christensen K. Why some women look young for their age. PLoS One. 2009 Dec 1; 4(12):e8021.
22. Chung JH, Kang S, Varani J, Lin J, Fisher GJ, Voorhees JJ Decreased extracellular-signal-regulated kinase and increased stress-activated MAP kinase activities in aged human skin in vivo. J Invest Dermatol. 2000 Aug; 115(2):177-82.
23. Gkogkolou P, Böhm M. Advanced glycation end products: Key players in skin aging? Dermatoendocrinol. 2012 Jul 1;4(3):259-70.
24. Farrar MD. Advanced glycation end products in skin ageing and photoageing: what are the implications for epidermal function? Exp Dermatol. 2016 Dec;25(12):947-948.
25. Quan T, Fisher GJ. Role of Age-Associated Alterations of the Dermal Extracellular Matrix Microenvironment in Human Skin Aging: A Mini-Review. Gerontology. 2015;61(5):427–434.
26. Singh M, Griffiths CE The use of retinoids in the treatment of photoaging. Dermatol Ther. 2006 Sep-Oct; 19(5):297-305.
27. Bielli A, Scioli MG, D'Amico F, Tarquini C, Agostinelli S, Costanza G, Doldo E, Campione E, Passeri D, Coniglione F, Orlandi A. Cellular retinoic acid binding protein-II expression and its potential role in skin aging. Aging (Albany NY). 2019 Mar 18;11(6):1619-1632.
28. Ghyselinck NB, Duester G Retinoic acid signaling pathways. Development. 2019 Jul 4;146(13):dev167502.
29. Hernandez-Perez E, Khawaja HA, Alvarez TY Oral isotretinoin as part of the treatment of cutaneous aging.Dermatol Surg. 2000 Jul; 26(7):649-652.
30. Pennimpede T, Cameron DA, MacLean GA, Li H, Abu-Abed S, Petkovich M. The role of CYP26 enzymes in defining appropriate retinoic acid exposure during embryogenesis. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol. 2010 Oct;88(10):883-894.
31. Kligman AM, Grove GL, Hirose R, Leyden JJ. Topical tretinoin for phoytoaged skin. J Am Acad Dermatol. 1986;15:836–859.
32. Mukherjee S, Date A, Patravale V, Korting HC, Roeder A, Weindl G. Retinoids in the treatment of skin aging: an overview of clinical efficacy and safety. Clin Interv Aging. 2006;1(4):327-348.
33. Shao Y, He T, Fisher GJ, Voorhees JJ, Quan T.Molecular basis of retinol anti-ageing properties in naturally aged human skin in vivo. Int J Cosmet Sci. 2017 Feb;39(1):56-65.
34. Fisher GJ, Datta SC, Talwar HS, et al. The molecular basis of sun induced premature ageing and retinoid antagonism. Nature. 1996;379:335–338.
35. Kligman AM, Dogadkina D, Lavker RM. Effects of topical tretinoin on the non-sun exposed protected skin of the elderly. J Am Acad Dermatol. 1993;29:25–33.
36. Kligman DE, Sadiq I, Pagnoni A, et al. High-strength tretinoin: a method for rapid retinization of facial skin. J Am Acad Dermatol. 1998;39:S93–97.
37. Armstrong RB, Lesiewicz J, Harvey G, et al. Clinical panel assessment of photodamaged skin treated with isotretinoin using photographs. Arch Dermatol. 1992;128:352–356.
38. Sendagorta E, Lesiewicz J, Armstrong RB. Topical isotretinoin for photodamaged skin. J Am Acad Dermatol. 1992;27(Suppl):S15–18.
39. Alirezai M, Dupuy R, Amblard P, et al. Clinical evaluation of topical isotretinoin in the treatment of actinic keratoses. J Am Acad Dermatol. 1994;30:447–451.
40. Maddin S, Lauharanta J, Agache P, Burrows L, Zultak M, Bulger L. Isotretinoin improves the appearance of photodamaged skin: Results of a 36‐week, multicenter, double‐blind, placebo‐controlled trial. J Am Acad Dermatol. 2000;42:56‐63.
41. Kalil CL, Fachinello FZ, Lamb FM, Comunello LN. Use of oral isotretinoin in photoaging therapy. Skinmed. 2008 Jan-Feb; 7(1):10-14.
42. Rabello-Fonseca RM, Azulay DR, Luiz RR, Mandarim-de-Lacerda CA, Cuzzi T, Manela-Azulay M. Oral isotretinoin in photoaging: clinical and histopathological evidence of efficacy of an off-label indication. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2009;23:115–123.
43. Bagatin E, Parada MO, Miot HA, Hassun KM, Michalany N, Talarico S A randomized and controlled trial about the use of oral isotretinoin for photoaging. Int J Dermatol. 2010 Feb; 49(2):207-214.
44. Bravo BS, Azulay DR, Luiz RR, Mandarim-De-Lacerda CA, Cuzzi T, Azulay MM. Oral isotretinoin in photoaging: objective histological evidence of efficacy and durability.An Bras Dermatol. 2015 Jul-Aug;90(4):479-486.
45. Bagatin E, Guadanhim LR, Enokihara MM, Sanudo A, Talarico S, Miot HA, Gibson L.Low-dose oral isotretinoin versus topical retinoic acid for photoaging: a randomized, comparative study. Int J Dermatol. 2014 Jan; 53(1):114-122.
46. Kurlandsky SB, Xiao JH, Duell EA, et al. Biological activity of all-trans retinol requires metabolic conversion to all-trans-retinoic acid and is mediated through activation of nuclear retinoid receptors in human kertinocytes. J Biol Chem. 1994;269:32821–32827.
47. Kang S, Duell EA, Fisher GJ, et al. Application of retinol to human skin in vivo induces epidermal hyperplasia and cellular retinoid binding proteins characteristic of retinoic acid but without measurable retinoic acid levels or irritation. J Invest Dermatol. 1995;105:549–556.
48. Varani J, Warner RL, Gharaee-Kermani M, et al. Vitamin A antagonizes decreased cell growth and elevated collagen-degrading matrix metalloproteinases and stimulates collagen accumulation in naturally aged human skin. J Invest Dermatol. 2000;114:480–486.
49. Rossetti D, Kielmanowicz MG, Vigodman S, Hu YP, Chen N, Nkengne A, Oddos T, Fischer D, Seiberg M, Lin CB A novel anti-ageing mechanism for retinol: induction of dermal elastin synthesis and elastin fibre formation. Int J Cosmet Sci. 2011 Feb; 33(1):62-69.
50. Bellemère G, Stamatas GN, Bruère V, Bertin C, Issachar N, Oddos T. Antiaging action of retinol: from molecular to clinical. Skin Pharmacol Physiol. 2009; 22:200–209.
51. Kafi R, Kwak HS, Schumacher WE, Cho S, Hanft VN, Hamilton TA, King AL, Neal JD, Varani J, Fisher GJ, Voorhees JJ, Kang S. Improvement of naturally aged skin with vitamin A (retinol). Arch Dermatol. 2007 May;143(5):606-612.
52. Piérard-Franchimont C, Castelli D, Cromphaut IV. Tensile properties and contours of aging facial skin, A controlled double-blind comparative study of the effects of retinol, melibose-lactose and their association. Skin Res Technol. 1998;4:237–243.
53. Zasada M, Budzisz E. Retinoids: active molecules influencing skin structure formation in cosmetic and dermatological treatments. Postepy Dermatol Alergol. 2019 Aug;36(4):392-397.
54. Kang S, Leyden JJ, Lowe NJ, et al. Tazarotene cream for the treatment of facial photodamage. Arch Dermatol. 2001;137:1597–1604.
55. Kang S, Krueger GG, Tanghetti EA, et al. A multicenter, randomized, double-blind trial of tazarotene 0.1% cream in the treatment of photodamage. J Am Acad Dermatol. 2005;52:268–274.
56. Phillips TJ, Gottlieb AB, Leyden JJ, et al. Efficacy of 0.1% tazarotene cream for the treatment of photodamage. A 12-month multicenter, randomized trial. Arch Dermatol. 2002;138:1486–1493.
57. Kang S, Goldfarb M, Weiss J, et al. Assessment of adapalene gel for the treatment of actinic keratoses and lentigines: A randomized trial. J Am Acad Dermatol. 2003;49:83–90.
58. Lee ES, Ahn Y, Bae IH, Min D, Park NH, Jung W, Kim SH, Hong YD, Park WS, Lee CS. Synthetic Retinoid Seletinoid G Improves Skin Barrier Function through Wound Healing and Collagen Realignment in Human Skin Equivalents. Int J Mol Sci. 2020 Apr 30;21(9):3198.
59. Qu Y, Ma WY, Sun Q.The comparison of the rejuvenation effects on the skin of Wistar rats between 10600 nm CO2 fractional laser and retinoic acid. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2017 Apr;21(8):1952-1958.
60. Губанова Е.И., Дьяченко Ю.Ю., Родина М.Ю., Колиева М.Х. Коррекция возрастных изменений кожи лица с применением крема на основе ретинола и фракционного фототермолиза. Экспериментальная и клиническая дерматокосметология №1, 2011, с.10-17.
61. Вавилова А.А. Дифференцированная терапия хроностарения и фотоповреждения кожи скинбустерами и ретиноидами. Дисс. канд.мед наук 2019, 131 с.
62. Ноздрин В.И., Альбанова В.И., Сазыкина Л.Н. Морфогенетический подход к лечению угрей ретиноидами. Москва: Изд. ЗАО ФНПП «Ретиноиды», 2004 г., 151 с.
63. Dhaliwal S, Rybak I, Ellis SR, Notay M, Trivedi M, Burney W, Vaughn AR, Nguyen M, Reiter P, Bosanac S, Yan H, Foolad N, Sivamani RK. Prospective, randomized, double-blind assessment of topical bakuchiol and retinol for facial photoageing. Br J Dermatol. 2019 Feb;180(2):289-296. doi: 10.1111/bjd.16918.