Влияние низких температур на качество мягких лекарственных форм

К.С. Гузев1*, Е.К. Гузев1,2, К.В. Ноздрин1,2

1 ЗАО «Ретиноиды»
111123, Россия, г. Москва, ул. Плеханова, д. 2/46, стр. 5
2 ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России
119991, Россия, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8

* - адресат для переписки: E-mail: guzev3@yandex.ru

Резюме. Представлены экспериментальные данные по исследованию фармацевтических свойств эмульсионных мазей различного состава. Установлено, что кратковременное воздействие на лекарственные препараты низких температур не изменяет внешний вид, потребительские свойства и параметры их качества, предусмотренные спецификациями ФСП. Показатель «Вязкость» не предусмотрен спецификацией ФСП на эмульсионные мази, однако с учётом обнаруженных закономерностей, связанных с возможным влиянием реологических характеристик мазей на биофармацевтические свойства препаратов, этот параметр должен рассматриваться в качестве дополнительного критерия для выявления факта нарушения «холодовой цепи».

Ключевые слова: эмульсионные мази, холодовая цепь, показатели качества, динамическая вязкость, биодоступность.

Введение

Несмотря на то, что в соответствии с имеющейся практикой ответственность производителя за условия хранения лекарственных препаратов фактически заканчивается в момент передачи права собственности на продукцию дистрибьютору, требования национальных правил производства лекарственных препаратов гласят: «... производитель лекарственных препаратов должен обеспечить необходимые условия их хранения и транспортирования» [1]. Это означает, что сам производитель заинтересован в том, чтобы его продукт попал к потребителю в том же качестве, в каком был отгружен со склада.

Путь лекарственного препарата к потребителю сопряжён с большим количеством рисков. К ним относится, в том числе, и соблюдение, так называемой, «холодовой цепи» – бесперебойно функционирующей системы, обеспечивающей оптимальный температурный режим хранения и транспортировки лекарственных препаратов на всех этапах пути их следования от предприятия-изготовителя до потребителя [2, 3]. Наиболее вероятным риском является нарушение именно этого условия.

К сожалению, транспортные компании не всегда могут гарантировать температурные режимы доставки лекарственных препаратов, как того требует нормативный документ. Однако в условиях географических особенностей Российской Федсерации в процессе транспортировки лекарственных препаратов может возникать необходимость поддержания необходимой температуры путем охлаждения или согревания. Разные производители по-разному решают эту задачу в зависимости от критичности риска [сопровождение груза регистратором температуры, передача риска логистической компании (ответственное хранение при транспортировке)].

Известно, что мази типа м/в чувствительны к воздействию как повышенной, так и пониженной температуры. В связи с этим ЗАО «Ретиноиды» всю свою продукцию сопровождает предупредительной надписью «Замораживания не допускать». Задача настоящего исследования состояла в выяснении того, насколько оправданы и необходимы эти предосторожности в отношении мягких лекарственных форм, выпускаемых ЗАО «Ретиноиды». Для этого были изучены некоторые показатели качества мазей, подвергшихся воздействию низких температур, имитирующих нарушение «холодовой цепи» при транспортировке препаратов [4, 6].

Материалы и методы

Объектами исследования служили серийные образцы тиксотропных эмульсионных мазей типа м/в, выпускаемых ЗАО «Ретиноиды» (мази Видестим®, Редецил® и линимент Нафтадерм®). В процессе исследования моделировали однократное нарушение «холодовой цепи» в процессе транспортировки лекарственных препаратов. Мази хранили в течение 3 дней при температуре –5 °С, –12,5 °С, –20 °С и –25 °С. Контролем служили архивные образцы препаратов тех же серий, хранившиеся при температурах, соответствующих требованиям НД. Оценочными критериями служили показатели качества, внесённые в ФСП, а также дополнительные параметры – температура затвердевания, динамическая вязкость, измеренная при комнатной температуре (при скоростях сдвига 0,44 с-1, 0,88 с-1, 2,2 с-1, 4,4 с-1 и 8,8 с-1), коллоидная стабильность и дисперсность мазей, которые измеряли после размораживания мазей.

Контроль температуры в морозильных камерах осуществляли при помощи измерительного комплекса «IBDL Ревизор IBDLR-L» (Россия); реологические свойства мазей изучали с помощью ротационного вискозиметра Брукфильда (модель LVDV-II+PRO, США), дисперсность оценивали на лазерном измерителе частиц Shimadzu SALD-201V (Япония); измерение длины кристаллов метилурацила в мази Редецил® осуществляли с помощью аппаратно-программного комплекса «Диаморф» (Россия); коллоидную стабильность определяли по ГОСТ Р 52343-2005 «Кремы косметические. Общие технические условия»; физико-химические показатели качества препаратов оценивали по методикам фармакопейных статей на препараты.

Результаты и обсуждение

Результаты контроля физического состояния препаратов в процессе охлаждения представлены в таблице 1.

Таблица 1. Физическое состояние лекарственных препаратов при воздействии на них отрицательных температур
Наименование лекарственного препарата Температура хранения препарата
–5 °С –12,5 °С –20 °С –25 °С
Мазь Видестим® В В В В
Линимент Нафтадерм® В Т Т Т
Мазь Редецил® В В В Т

В – сохраняют вязко-пластичное состояние (легко выдавливаются из тубы и намазываются на кожу).
Т – твёрдое состояние (не выдавливаются из тубы).

Как видно из данных таблицы 1, изученные препараты по-разному реагировали на понижение температуры. Так, линимент Нафтадерм® окончательно замерзал при температуре –12,5 °С, мазь Редецил® твердела только при –20 °С, а мазь Видестим® сохраняла вязкую консистенцию даже при –25 °С. При размораживании консистенция препаратов полностью восстанавливалась, они визуально не отличались от контрольных образцов.

Известно, что при замораживании эмульсионных мазей возможно физическое разрушение их эмульсионной структуры. Объясняется это явление тем, что при воздействии низких температур на эмульсионные композиции идёт образование крупных кристаллов льда, которые и разрушают эмульсию [5]. Для выяснения возможного изменения состояния эмульсионных препаратов при их замораживании было проведено исследование их однородности по методике ГФ СССР Х изд. (стр. 720). Отличительной особенностью применённой нами методики было то, что для исследования брали не 0,02-0,03 г мази, а 0,5 г, и исследование проводили не на предметных стёклах, а на стекле фотопластины размером 10×15 см. Мази просматривали до и после замораживания.

На рисунке 1 представлена характерная для всех изучаемых мазей картина: встречаются лишь единичные пузырьки воздуха, которые не влияют на однородность препаратов. После однократного воздействия на мази низкой температуры (–25 °С) каких-либо изменений в структуре препаратов не обнаруживалось.


Рисунок 1. Типичный внешний вид образцов мази Видестим® до (а) и после (б) воздействия температуры –25 °С

Данные итоговых протоколов анализа образцов, подвергшихся замораживанию, представлены в таблицах 2–4.

Результаты физико-химического анализа, представленные в таблицах 2–4, свидетельствуют, что все параметры качества эмульсионных мазей, контролируемые как визуально, так и с помощью аналитических методов, сохраняются в интервалах, предусмотренных спецификацией.

Таблица 2. Показатели качества мази Видестим® после воздействия на неё низких температур
Контролируемый параметр и его норма по ФСП Температура воздействия на препарат, °С
Контроль –5 –12,5 –20 –25
1 Описание Соотв. Соотв. Соотв. Соотв. Соотв.
2 Посторонние примеси, % (не более 8%) 1,5 1,3 1,3 1,3 1,3
3 рH (от 5,0 до 7,0) 6,6 6,6 6,6 6,5 6,5
4 Количественное содержание, %
Ретинола пальмитат (от 0,45 до 0,55) 0,53 0,51 0,51 0,50 0,49
БОТ (от 0,01 до 0,055%) 0,043 0,030 0,029 0,032 0,033
БОА (от 0,01 до 0,028%) 0,020 0,024 0,023 0,023 0,023
Таблица 3. Показатели качества мази Редецил® после воздействия на неё низких температур
Контролируемый параметр и его норма по ФСП Температура воздействия на препарат, °С
Контроль –5 –12,5 –20 –25
1 Описание Соотв. Соотв. Соотв. Соотв. Соотв.
2 Размер частиц (не более 100 мкм) Не превышает Не превышает Не превышает Не превышает Не превышает
4 Количественное содержание, %
Ретинола пальмитат (от 0,45 до 0,55%) 0,48 0,47 0,46 0,48 0,48
Метилурацил (от 2,7 до 3,3%) 3,1 3,0 3,1 3,1 3,1
БОТ (от 0,01 до 0,11%) 0,04 0,04 0,04 0,04 0,04
БОА (от 0,01 до 0,11%) 0,04 0,05 0,05 0,05 0,05
Таблица 4. Показатели качества линимента Нафтадерм® после воздействия на него низких температур
Контролируемый параметр Температура воздействия на препарат, °С
Контроль –5 –12,5 –20 –25
1 Описание Соотв. Соотв. Соотв. Соотв. Соотв.
2 Дисперсность эмульсии (количество эмульсионных частиц, имеющих диаметр до 20 мкм – не менее 70%) 100% 100% 100% 100% 100%
3 Однородность Однороден Однороден Однороден Однороден Однороден
4 Количественное содержание, % (от 8,5 до 11,5) 10,1 10,8 9,8 10,1 10,6

Из таблицы 5 можно видеть, что после размораживания все лекарственные средства не расслоились, сохранив свою стабильность.

Таблица 5. Коллоидная термостабильность препаратов, заложенных на хранение при отрицательных температурах
Наименование лекарственного препарата Температура хранения препарата
–5 °С –12,5 °С –20 °С –25 °С
Мазь Видестим® С С С С
Линимент Нафтадерм® С С С С
Мазь Редецил® С С С С

С – препарат стабилен; Р - препарат расслоился

Измерение дисперсности кристаллов метилурацила в мази Редецил® показало, что кратковременное понижение температуры даже до –25 °С не изменило их распределения (рисунок 2).

Также как и в образце, не подвергавшемся замораживанию, основную массу кристаллов метилурацила составляют частицы размером от 10 до 40 мкм. В среднем их общая доля составляет от 90 до 91%, а распределение по группам также ничем не отличается от контроля.

На рисунках 3–5 представлены данные по изучению реологических свойств лекарственных препаратов.

Дисперсность кристаллов метилурацила в мази Редецил
Рисунок 2. Дисперсность кристаллов метилурацила в мази Редецил® после воздействия на неё низких температур

Зависимость вязкости от скорости сдвига образцов мази Видестим
Рисунок 3. Зависимость вязкости от скорости сдвига образцов мази Видестим® после воздействия на неё низких температур

Зависимость вязкости от скорости сдвига образцов мази Редецил
Рисунок 4. Зависимость вязкости от скорости сдвига образцов мази Редецил® после воздействия на неё низких температур

Зависимость вязкости от скорости сдвига образцов линимента Нафтадерм
Рисунок 5. Зависимость вязкости от скорости сдвига образцов линимента Нафтадерм® после воздействия на них низких температур

Из рисунков видно, что максимальное изменение вязкости обнаружено при скоростях сдвига 4,4 с-1 и 2,2 с-1. Так, если контрольный образец мази Редецил® при этих скоростях сдвига имел вязкость 11 и 19 Па∙с, то при воздействии на него температуры –25 °С вязкость повысилась до 26 и 37 Па∙с, соответственно. При хранении мази Видестим® при температуре –20 °С и –25 °С её вязкость возросла с 10 Па∙с и 18 Па∙с до 20 Па∙с и 30 Па∙с, соответственно. Аналогичная закономерность обнаружена и при исследовании линимента Нафтадерм®. При этом значения вязкости обратно пропорциональны отрицательным значениям температуры.

Заключение

Таким образом, эксперимент показал, что кратковременное воздействие низких температур не изменяет внешний вид, потребительские свойства и параметры качества мягких лекарственных форм, предусмотренные спецификациями ФСП. Однако выявленные изменения реологических свойств эмульсионных мазей могут оказать влияние на постоянство их фармакологического действия. Показатель «Вязкость» не предусмотрен спецификацией ФСП на эмульсионные мази, однако с учётом возможного влияния реологических характеристик мазей на биофармацевтические свойства препаратов этот параметр должен рассматриваться в качестве дополнительного критерия для выявления факта нарушения «холодовой цепи». На основании вышесказанного считаем, что предупредительная надпись «Замораживания не допускать» оправдана и целесообразна.

Литература

  1. Комментарий к Руководству Европейского Союза по надлежашей практике производства лекарственных средств для человека и применения в ветеринарии / Под ред. С.Н. Быковского, И.А. Василенко, С.В. Максимова. М.: Перо, 2014. С. 211-488.
  2. О.Е. Нифантьев, Е.О. Нифантьев. GMP – надлежащая производственная практика в вопросах и ответах. Вып. 1. Складские зоны. М. 2002. 168 с.
  3. Санитарно-эпидемиологические правила СП 3.3.2342-08. Обеспечение безопасности иммунизации.
  4. Сроки годности лекарственных средств. ОФС 42-0075-07. Государственная Фармакопея Российской Федерации. 2009. С. 488-492.
  5. Р.А. Фридман. Технология косметики. 2-е изд., переработанное и дополненное. М.: Пищевая промышленность, 1964. С. 235.
  6. ICH Q8: Фармацевтическая разработка. Версия 4. / Пер. с англ. К.: Виалек, 2008. 44 с.

Все материалы