В.И. Альбанова1, С.Ю. Петрова2,3
1 – Государственное бюджетное учреждение здравоохранения Московской области «Московский областной научно-исследовательский клинический институт имени М.Ф. Владимирского» Министерства здравоохранения Московской области, Москва, Россия;
2 – Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток имени И. И. Мечникова» Министерства науки и высшего образования, Москва, Россия;
3 – АО «Ретиноиды», Балашиха, Россия;
Циркадный ритм – это 24-часовой периодический цикл, обусловленный вращением Земли, модулирующий поведение, физиологию и метаболизм всех живых организмов на Земле. Контролирующая циркадный ритм система называется циркадными часами. Механизм циркадных часов имеет решающее значение для развития и функционирования организма. В коже циркадные ритмы проявляют себя в суточных изменениях трансэпидермальной потери воды, проницаемости и микроциркуляторной функции, интенсивности зуда, ритма сна, в работе врождённой и адаптивной иммунной системы. На клеточном уровне циркадному ритму подчинён митотический цикл деления клетки, время дифференцировки кератиноцитов и многое другое. При атопическом дерматите существует замкнутый круг – зуд ухудшает сон, приводит к хроническому стрессу, нарушая тем самым циркадный ритм сна-бодрствования, а недостаток и плохое качество сна и хронический стресс усиливают зуд. В свою очередь вышеперечисленные процессы провоцируют обострение атопического дерматита, при котором усиливаются как зуд, так и плохое качество сна, существенно ухудшается ритмическая работа всего организма в целом и кожи в частности. Понимание важности циркадных функций кожи и последствий их нарушения позволяет врачам улучшить терапию и максимально повысить эффективность назначаемых методов лечения. Возможно, многие топические препараты смогут принести больше пользы, если учитывать циркадные ритмы, а используемые средства могут быть слабее или меньшей концентрации.
Ключевые слова: циркадные ритмы кожи; атопический дерматит; сон; зуд; иммунитет.
Циркадный ритм (ЦР) – это 24-часовой периодический цикл, обусловленный вращением Земли, модулирующий поведение, физиологию и метаболизм всех живых организмов на Земле. Контролирующая ЦР система называется циркадными часами (ЦЧ). В живых организмах система ЦЧ обеспечивают надлежащую адаптацию к меняющимся условиям окружающей среды [1, 2]. Выделяют главные ЦЧ, расположенные в супрахиазматическом ядре переднего гипоталамуса (СЯГ) и периферические часы. Стартовый сигнал для главных часов – свет. Видимый свет действует на внутренний слой сетчатки глаза, где образуется фотопигмент меланопсин. Меланопсин посылает через ретиногипоталамический тракт сигнал в СЯГ, инициируя гормональные и нервные сигналы, координирующие колебания физиологических процессов организма, в том числе выработку гормонов в эндокринных органах и активацию симпатической нервной системы [1, 2, 3]. Большинство физиологических колебаний имеет 24-часовую периодичность, например, активность мозга, продукция гормонов, пролиферация и дифференцировка клеток и тканей. Кроме ЦР, задаваемого главными часами СЯГ, существует тканеспецифические циркадные ритмы различных физиологических функций, метаболических процессов, иммунной системы, и даже ритм разных типов клеток, обозначаемый как «периферические часы». В различных органах и тканях тела, в том числе и в коже, центральные часы синхронизируются с периферическими часами [2, 3, 4].
Генетическая регуляция. Часовые механизмы функционируют за счет контуров обратной связи, образующихся при транскрипции и трансляции генов ЦЧ и их белков [5]. Часы регулируются основными часовыми белками: белками‐активаторами транскрипции, Circadian Locomotor Output Cycles Kaput (CLOCK) и Brain and Muscle ARNT-Like 1 (BMAL1), белками-репрессорами Period (PER1, PER2 и PER3) и криптохромами (CRY1 и CRY2), количество которых колеблется с периодичностью приблизительно 24 ч. Основные часовые гены, отвечающие за экспрессию циркадного ритма у млекопитающих и человека – CLOCK, BMAL1, PER 1, 2 и 3, CRY 1 и 2. В настоящее время различают 3 основных контура обратной связи, надежно обеспечивающих бесперебойную работу ЦЧ [5, 6, 7].
Атопический дерматит (АтД) – одно из самых распространенных хронических заболеваний детского возраста, нередко наблюдаемое и у взрослых. Механизмы развития АтД представляют собой комплексное взаимодействие генетических факторов и факторов внешней среды, приводящих к нарушениям барьерной функции кожи и иммунологической дисфункции [8, 9]. При АтД циркадные ритмы нарушены у большей части пациентов, что прежде всего связано с мучительным зудом, сопровождающим данное заболевание и нарушением сна. Были идентифицированы три гена, связанных с циркадным ритмом, ARNTL2, NOCT и RORC, вовлеченные в патогенез АтД. Количество дендритных клеток при АтД значительно повышено и положительно коррелирует с ARNTL2, и с NOСT, что указывает на их роль в патогенезе АтД и связь с ЦР. Эти результаты дают представление о возможности разработки методов лечения АтД, ориентированных на ЦР [10].
Цикл сна-бодрствования – наиболее очевидный результат работы циркадной системы. В ночное время при отсутствии света в шишковидной железе (эпифизе) вырабатывается гормон мелатонин. Биологическая роль мелатонина заключается в том, чтобы инициировать в ночное время приспособительные механизмы для отдыха и подготовить физиологию и поведение для адаптации к активности в дневное время [11, 12]. Многие века циркадные часы работали нормально и зависели от чередования тьмы и света. Но изменение стиля жизни в последние века (искусственное освещение, электронные устройства, сотовые телефоны, телевизор, длинные авиаперелеты) оказали существенное влияние на ЦР, нарушая их. Последствия таких нарушений – проблемы со здоровьем, им придают значение в возникновении ряда заболеваний (злокачественные опухоли, болезни сердечно-сосудистой системы, нарушения метаболизма, ожирение, расстройства иммунитета).
Немалую роль нарушения сна имеют и при АтД [13–17]. Данной проблемой страдают до 60% детей с АтД, и этот показатель увеличивается до 83% во время обострения. Даже в состоянии клинической ремиссии у детей с АтД нарушение сна наблюдается чаще, чем у здоровых детей. Это может иметь много негативных последствий, включая хронический стресс, нарушение нейрокогнитивной функции, социальной адаптации, изменения настроения и даже отставание в росте [13]. Анализ группы из 6484 детей с АтД в возрасте 3–11 лет подтвердил гипотезу, что имеется ассоциация между АтД и нарушением ADHD (дефицит внимания и гиперактивность). Было показано, что ADHD крепко и независимо связан у детей с проблемами сна в отличие от детей без проблем со сном [15]. Опрос 5563 взрослых пациентов с АтД показал, что около 33% из них имели проблемы со сном, включающие более короткое время сна, трудности с засыпанием, более частые ночные пробуждения, раннее просыпание и как следствие – ощущение разбитости, усталости, недостаточного отдыха [16].
АтД сопровождается зудом практически во всех случаях. Причин зуда при АтД может быть много: повышенная проницаемость кожи для ирритантов и аллергенов, высокая чувствительность кожи, воспаление, иммунные нарушения, дисбиоз, стресс, состояние окружающей среды, нарушения циркадных ритмов. Хотя точный патогенез кожного зуда остается неизвестным, недавние исследования показали, что при АтД основными причинами зуда являются гипериннервация эпидермиса, увеличение количества медиаторов зуда и изменения центрального нейронального восприятия зуда [8].
Помимо гистамина за зуд при АтД ответственны некоторые протеазы (триптаза, протеазы пылевых клещей и золотистого стафилококка), IL-31, тимусный стромальный лимфопоэтин и эндотелин-1 [8]. Аллергены вызывают зуд сложным путем через иммунные механизмы (Th2 опосредованный иммунный ответ), которые приводят к выработке провоспалительных цитокинов, способствующих генерации зуда [18]. Большое значение в стимуляции зуда при АтД отводят цитокину IL-31, продуцируемому в основном активированными CD4+ Т-клетками [19]. Нарушение микробиома при данном дерматозе с преобладанием золотистого стафилококка, связанное с нарушением барьерной функции кожи (повышение рН, снижение выработки антимикробных пептидов, обеднение комменсальной флоры и др.) и вторичным инфицированием мест расчесов, также способствует зуду [18]. Золотистый стафилококк продуцирует ряд токсинов и биологически активных веществ, которые неспецифически активируют Т-лимфоциты, что приводит к синтезу ими провоспалительных цитокинов, в том числе и цитокинов аллергического воспаления, генерирующих зуд. Кроме того, δ-токсин золотистого стафилококка может вызывать дегрануляцию тучных клеток, что способствует выделению из них и гистамина, и триптазы. Сумма этих событий в конечном итоге способствует усилению зуда [8].
Роль, которую играет центральная нервная система в возникновении зуда при АтД, была исследована в меньшей степени по сравнению с периферической иннервацией. Однако в одном исследовании отмечено увеличение активности передней поясной извилины и дорсолатеральной префронтальной коры у людей с АтД по сравнению со здоровыми людьми контрольных групп [20]. Важно отметить, что когнитивные и аффективные процессы играют ключевую роль в интерпретации и восприятии зуда [21]. Весомым доказательством является и то, что при АтД ряд психотропных препаратов, включая антидепрессанты, могут ослаблять выраженность зуда у некоторых пациентов [22, 23]. Стресс участвует в реализации зуда через ЦНС. В ответ на стресс в коже повышается количество тучных клеток, контактирующих с окончаниями сенсорных волокон, активируется симпатическая нервная система, повышается уровень фактора роста нервов, что обусловливает высокую чувствительность кожи к зуду из-за увеличения количества и плотности нервных окончаний в коже. Субстанция Р, высвобождающаяся из нервных окончаний, обусловливает инфильтрацию кожи эозинофилами, дегрануляцию тучных клеток, ослабление контактов между эндотелиоцитами, повышение экспрессии молекул адгезии, что приводит к еще большему снижению барьерной функции эпидермиса и поддерживает воспаление в коже [8].
В интенсивности зуда большое значение имеют циркадные ритмы кожи. Недостаточная выработка эндогенного кортизола в вечерние часы способствует вечернему усилению зуда, максимального в 20–21 час. Нарушения режима сна-бодрствования ведут к недостатку выработки мелатонина, оказывающего антистрессорный эффект и укрепляющий эпидермальный барьер [11]. Замедление кровотока и снижение температуры в ранние утренние часы успокаивают зуд через снижение проницаемости кожи и усиление ее барьерных свойств. Кожа характеризуется ритмичностью практически во всех своих функциях. Кроме 24-часового ритма физиологические изменения в коже человека обладают сезонными колебаниями (инфрадианные ритмы, имеющие частоту колебаний более одного дня). Сезонные колебания связаны с такими факторами, как световое излучение различных длин волн с изменяющейся интенсивностью в течение года, температура, перепады температур внутри и снаружи помещений, влажность, потоотделение, ветер, ускоренное испарение. Эти факторы модулируют трансэпидермальную потерю воды (ТЭПВ), тесно связанную с барьерной функцией кожи [6]. Зимой низкая относительная влажность ведет к повышению ТЭПВ и соответственно, к ухудшению состояния пациентов. При повышении температуры как в помещении, так и вне его усиливается активность потовых желез [24], что в свою очередь провоцирует зуд [25]. Снижение рН водно-липидной мантии при выраженном потоотделении оказывает раздражающее воздействие на кожу, стимулируя Th2 и Th17-опосредованное воспаление и последующее уменьшение экспрессии филаггрина, что в свою очередь оказывает прямое влияние на содержание влаги в коже [26, 27].
С состоянием эпидермального барьера связана кожная проницаемость. Имеются единичные исследования, посвящённые данной проблеме. Так, исследование, проведенное на 16 здоровых добровольцах в возрасте 23–53 лет, у которых каждые 2 часа в течение двух 24-часовых сеансов определяли трансэпидермальную потерю воды, влажность рогового слоя, рН поверхности кожи и температуру кожи, показало, что роговой слой изменяется в суточном ритме, при этом проницаемость его вечером и ночью выше, чем утром [28]. В экспериментальной работе Zanello SB и соавт. 2000 [29, 30] доказывают, что аквапорин 3, который учувствует в регуляции трансэпидермальной потере воды регулируется молекулярными часами.
Температура кожи обычно отражает кожный кровоток. По данным нижеперечисленных исследований наиболее вероятно, что самая низкая температура наблюдается ранним утром, а самая высокая – ранним вечером. Это коррелирует с повышенной проницаемостью барьера и более высокой частотой возникновения зуда в вечернее время. ТЭПВ ассоциирована с усилением зуда при АтД, а усиление потери воды вечером совпадает с зудом ночью [27]. Два пика наиболее высокой температуры кожи предплечья были зафиксированы с интервалом в 12 часов (в 4 часа утра и в 16 часов вечера) [31]. В этом исследовании и других было обнаружено, что ТЭПВ имеет ритмические колебания как на щеках, так и на предплечье, но паттерны отличались в разных исследованиях. Определение ТЭПВ на лбу, предплечье, спине и голени у 16 волонтеров показало, что вечером и ночью проницаемость кожи выше, чем утром [28]. Напротив, результаты исследования Yosipovitch G и соавт, 2004 [32] кожи 20 добровольцев (здоровые лица) не продемонстрировали значимой корреляции в циркадных и ультрадианных (12-часовых) колебаниях ТЭПВ. Однако была обнаружена значимая корреляция между температурой кожи, кожным кровотоком и циркадными ритмами.
Циркадные часы имеют решающее значение для развития и надежного функционирования иммунной системы. Действительно, большинство линий иммунных клеток имеют внутренние часы, которые управляют их созреванием, миграцией, дифференцировкой и функционированием. Суточные биоритмы найдены практически для всех иммунных клеток эпидермиса и дермы [33].
Наиболее ярким примером синхронизации регуляции иммунной и циркадной системы на молекулярном уровне является ядерный фактор, регулируемый интерлейкином 3 (NFIL3), от которого зависит инициация транскрипции интерлейкина-3 активированными Т-клетками, естественными киллерами (NK) и линиями тучных клеток, а также поддержание популяции интерферон-гамма (IFN-γ) продуцирующих врожденных лимфоидных клеток и NK-клеток. В то же время NFIL3 подавляет экспрессию PER1 и PER2 и, следовательно, играет роль в регуляции циркадного ритма [6, 34].
Сиротский рецептор ROR также играет важную роль в генетических циркадных ритмах, активируя транскрипцию гена Bmal1 [35, 36]. В тоже время известно, что некоторые изоформы данного рецептора (RORα и RORγ) имеют решающее значение для выработки Т-хелперных клеток 17 (Th17) и участвуют в регуляции дифференцировки Т-регуляторных клеток (Treg) [6, 35]. Это подтверждает взаимосвязь генетической регуляции циркадных ритмов и островоспалительных и толерогенных реакций иммунитета.
Кроме того, циркадные часы определяют суточный ритм, с которым иммунные клетки циркулируют или мигрируют в ткани. Молекулы адгезии ICAM-1 и VCAM-1 на эндотелиальных клетках варьируют в зависимости от степени воспаления, а также от суточной ритмичности. Эффективность блокирования миграции лейкоцитов зависит от времени суток. [37]. Эти изменения в соответствии с суточными ритмами предотвращают сверхактивацию иммунной системы, когда внешний вызов маловероятен, и усиливает иммунную систему в более активные фазы дня, когда организм с большей вероятностью столкнется с патогенами [38]. Такую же суточную ритмическую экспрессию можно увидеть в усиленной экспрессии антимикробного пептида-ответчика рецептора ретиноевой кислоты, двух антимикробных пептидов (кателицидина и бета-дефензина 1). У мышей она была наиболее высока на 4-м часу наступления тёмного периода суток [39]. Таким образом, хотя иммунная система остается постоянно бдительной и готовой к выработке ответа на антигены, исследования влияния циркадного ритма на иммунную систему предполагают существование разделения суток на две фазы. Первая фаза — это повышенная бдительность в часы бодрствования, когда происходит наибольшая активность и наиболее вероятно ослабление иммунитета. За этим следует фаза восстановления, когда во всем организме, включая кожу, происходит разрешение воспаления и восстановление тканей [6].
Влияние глюкокортикоидов на иммунную систему изучены достаточно подробно, и найдена прямая связь с ЦЧ. Секреция адренокортикотропного гормона передней долей гипофиза находится под контролем СЯГ [6]. Этот гормон, в свою очередь, регулирует выделение глюкокортикоидных (ГКС) гормонов надпочечниками, которые затем регулируют циркадные часы в периферических тканях, а также демонстрируют иммунную регуляторную функцию [39]. Ритмы иммунной системы здорового человека гармонично сбалансированы с суточными ритмами эндогенного кортизола (Рисунок 1) [40, 41, 42, 43, 44, 45].
Рисунок 1. Активность лимфоцитов и уровень кортизола в крови у человека в зависимости от времени суток.
ЦР иммунной системы синхронизируются с ЦЧ посредством симпатических, парасимпатических и глюкокортикоидных сигналов. Наибольший выброс кортизола происходит около 8 часов утра. Вечером активность кортизола намного ниже. Снижается его иммуносупрессивная роль. В ночной период начинается восстановление функции иммунной системы и достигает своего пика восстановления к ранним утренним часам. Затем следует утренний интенсивный выброс кортизола. Включаются иммуносупрессивные механизмы, которые предотвращают гиперактивацию иммунной системы [41, 42, 43, 44, 45].
На современном этапе проблема изменения иммунных циркадных ритмов при АтД изучена недостаточно. Помимо исследований, посвященных изучению ЦР у пациентов с АтД, приведённых в самом начале статьи [10, 11], существует несколько мышиных моделей АтД. Спровоцированное у мышей, в норме имеющих обратный хронотип (активных ночью и спящих днем), нарушение циркадных ритмов, заставляющее мышей быть активными днем и отдыхать ночью, приводит к потере ритмичности циркадной экспрессии генов и более тяжелым симптомам экспериментального АтД с повышенной экспрессией гистамина и цитокинов, включая TNF-α и интерлейкины (IL-4, IL-10, IL-13). Кроме того, у мышей в этих случаях в кожу рекрутируется больше дендритных, тучных клеток и Т-хелперов. Затрагивая циркадные часы на молекулярном уровне, удаление генов Clock в экспериментальных моделях животных вызывает более тяжелые кожные аллергические реакции замедленного типа [33].
Имея при АтД существенные проблемы как в работе иммунной системы, так и в барьерной функции, нарушения ЦР приводят к ожидаемым последствиям: обострению данного хронического дерматоза, усилению воспалительной реакции и нарушению естественного суточного ритма работы иммунных клеток и выработки провоспалительных цитокинов [8, 33]. Тяжёлое течение АтД характеризуется сниженной выработкой эндогенного кортизола, что усиливает зуд, провоцирующий состояние хронического стресса [46]. Так что естественное падение уровня эндогенного кортизола вечером накладывается на сниженный его базовый уровень, что может быть серьёзным фактором, способствующим усилению зуда по ночам [47].
Хронотерапия (букв. «лечение временем») – медикаментозный подход к лечению на основе подбора времени приема лекарственных препаратов в соответствии с суточными ритмами организма и отдельных тканей, чтобы усилить полезные эффекты и/или свести к минимуму побочные эффекты. Понимание циркадных функций кожи и последствий их нарушения позволяют врачам улучшить терапию и максимально повысить эффективность назначаемых методов лечения [48].
Подходить к улучшению эффективности лечения с использованием циркадных ритмов можно и снижая зуд, и увеличивая продолжительность и качество сна. Лекарственные препараты, уменьшающие зуд, одновременно улучшают сон. К ним относятся все системные и местные препараты, снижающие выделение медиаторов воспаления и чувствительность к ним рецепторов (топические глюкокортикостероиды, цитостатики, топические ингибиторы кальциневрина, моноклональные антитела к ИЛ-4, антигистаминные средства), а также вещества, действующие как местный анестетик или активирующие рецепторы холода (полидоканол, ментол, ментоксипропандиол, камфара, дубильные вещества, N-пальмитоилэтаноламид) [8, 49]. Среди наружных средств, снижающих зуд, помимо вышеперечисленных следует отметить увлажняющие и смягчающие кожу средства [17, 27, 49]. Так, использование средств с 5% (n=45) и 10% мочевиной (n=45) (УрокрЭМ5 и УрокрЭМ10) у пациентов с ксерозом кожи позволило уменьшить не только интенсивность, но и кратность эпизодов зуда в течение дня. Применение основы крема УрокрЭМ принесло лишь незначительное его облегчение [50].
С другой стороны, средства, улучшающие сон, также уменьшают зуд. Возможно, применение как лекарственных средств (мелатонин, повилика полевая Cuscuta campestris Yuncker, транквилизаторов и антидепрессантов), так и таких методов, как светотерапия, режим, диета, рекомендации по работе и отдыху [17, 22, 51]. Необходимо отметить, что данные по применению снотворных средств достаточно противоречивы. Так в двойном слепом плацебо-контролируемом перекрестном исследовании у взрослых с АтД доказано, что бензодиазепины могут увеличивать общее время сна, но могут нарушать архитектуру сна и не уменьшают ночное расчёсывание кожи [17].
Проникновение в кожу при наружном нанесении гидрофильных и липофильных веществ (5% спиртовых растворов гидрофильного метилникотината и липофильного гексилникотината) оценивалось по времени наступления сосудорасширяющего эффекта. Было показано, что проницаемость кожи для исследуемых веществ достигает максимума примерно в 4 часа утра и замедляется в светлое время суток [52]. Изучение проницаемости кожи для обезболивающего крема с лидокаином и прокаином у детей, которым он применялся перед венепункцией, показало, что она выше ближе к вечеру (в 16.15), чем утром (в 8.15) [53]. Было показано, что расширение сосудов и усиление кожного кровотока ускоряют прохождение лекарственного средства через кожу и диффузию через ткани в системный кровоток [54]. Следовательно, наибольшее воздействие топических средств на кожу следует ожидать вечером и ночью. И наоборот, те лекарства, которые мы не хотели бы включать в системный кровоток, по-видимому, лучше не назначать вечером и на ночь [55]. Поэтому дерматотропные средства, содержащие нафталанскую нефть 10% (Нафтадерм), рекомендованные на очаги инфильтрации, или препараты с ретинола пальмитатом (Видестим, РадевитАктив), применяемые на сухие участки кожи в период ремиссии процесса для укрепления кожного барьера лучше будут работать в вечернее время [8, 18].
Максимальный терапевтический эффект топических ГКС, по-видимому, наступает после нанесения их в поздние вечерние часы. Это соответствует по времени ночному подъему воспалительной активности, усилению зуда, проницаемости кожи и ТЭПВ. С этой точки зрения, может быть предпочтительным местное нанесение ГКС на ночь при острых воспалительных состояниях, когда требуется высокая концентрация лекарственного средства и желателен быстрый лекарственный эффект, вместо использования их утром, когда следовало бы ожидать меньшего немедленного эффекта [30, 32].
Однако, ситуация меняется, если ГКС длительно применяются на обширные поверхности кожи или системно, тогда их вечерний приём может угнетать функцию коры надпочечников и выработку эндогенного кортизола [56]. По-видимому, необходимо накопление большего количества наблюдений для формирования доказательной базы по изменению суточного приёма того или иного лекарственного препарата.
Хронобиология – стремительно развивающаяся наука, во многом помогающая в разработке методов хронотерапии. Большинство экспериментальных данных было получено с использованием животных, ведущих ночной образ жизни, отличный от человека, или систем культивирования тканей, которые должны интерпретироваться в свете ночной активной фазы. Лишь часть полученных данных можно использовать применительно к человеку.
При АтД существует замкнутый круг – зуд ухудшает сон и приводит к хроническому стрессу, а недостаток и плохое качество сна и хронический стресс усиливают зуд и нарушают работу ЦЧ. В свою очередь эти процессы провоцируют обострение АтД, которое усиливает как зуд, так и ухудшает качество сна. В настоящее время мы можем задуматься о внедрении некоторых элементов хронотерапии в лечение АтД. Правильно проведенная хронотерапия может обеспечить стабильный циркадный цикл сна-бодрствования, где мы можем использовать такие факторы, как свет, мелатонин и рекомендации по работе и отдыху, чтобы увеличить силу и стабильность генов циркадного ритма.
Не забудьте вступить в наши группы в социальных сетях!