Барьерная функция кожи и роль жирорастворимых витаминов в коррекции её нарушений

С.Ю. Петрова, В.И. Альбанова

Аннотация

Основная функция кожи - защищать организм от негативных воздействий окружающей среды. Физический барьер проницаемости представлен в основном роговым слоем, однако и другие слои эпидермиса, и дерма являются его важными компонентами. Механическую прочность кожи обеспечивают межклеточные контакты в эпидермисе и структурные белки дермы. Химико-биологический барьер включает липиды, кислоты, натуральный увлажняющий фактор и антимикробные пептиды. Система местного иммунитета создаёт барьер против инфекции. Микрофлора здоровых кожных покровов противодействуют её колонизации патогенами и имеет важное значение для поддержания её иммунных функций. Физиологические процессы в коже тесно связаны между собой. Нарушение в одном из них вызывает каскад патологических реакций, затрагивающей все звенья её защиты. Для коррекции нарушений барьерной функции кожи используют витамины А, D и Е. Наиболее выраженный эффект витамина А (ретинола пальмитата) – стимуляция пролиферация кератиноцитов и синтез структур внеклеточного матрикса дермы; витамина D (колекальциферола) - регуляциия дифференцировки и подавление избыточной пролиферации кератиноцитов; витамина Е (токоферола ацетата) – антиоксидантный эффект. Совместное применение витаминов в составе мази Радевит®Актив оказывает влияние на все основные звенья защиты эпидермиса и дермы: укрепляет механическую прочность рогового слоя и дермы, стабилизирует химическую и физическую защиту, в том числе препятствует проникновению чужеродных веществ и микроорганизмов, снижает трансэпидермальную потерю воды и электролитов, уменьшает повреждающее действие УФ, увеличивает антимикробную и антиоксидантную защиту.

Ключевые слова: Радевит®Актив; ретинола пальмитат; колекальциферол; токоферола ацетат.

Введение

Важнейшая функция кожи – служить барьером между внутренней средой организма и окружающей внешней средой. Она защищает от физических и химических воздействий, патогенных микроорганизмов, ультрафиолетового облучения, но что особенно важно, предотвращает потерю воды и электролитов, без чего невозможно существование живых организмов на суше [1, 2].

Принято деление защитного барьера кожи на физический, химико-биологический и иммунологический. Деление это несколько условно, поскольку все структуры и функции кожи так тесно связаны между собой, что зачастую определить, где заканчивается, например, химическая защита и начинается иммунная, практически невозможно. Многие из защитных факторов, например натуральный увлажняющий фактор (НУФ), играют роль практически во всех видах защиты кожи [3].

Физический барьер проницаемости кожи представлен в основном роговым слоем, однако и другие слои эпидермиса, и дерма также являются его важными компонентами. Необходимую механическую её прочность обеспечивают межклеточные контакты в эпидермисе и структурные белки дермы. Химико-биологический барьер включает липиды, кислоты, натуральный увлажняющий фактор и антимикробные пептиды (АМП) [2, 3, 4]. Системы гуморального и клеточного иммунитета создают барьер против инфекции. Отдельно следует выделить защиту от повреждающего действия ультрафиолетового излучения, которая осуществляется меланоцитами, уроканиновой кислотой НУФ и выработкой кальцитриола кератиноцитами [3, 4, 5, 6].

Глубокие слои кожи дерма и гиподерма также принимают участие в барьерной функции. Дерма пронизана кровеносными и лимфатическими сосудами, железами. От её состояния зависит насыщение клеток эпидермиса питательными веществами и кислородом, удаление из кератиноцитов продуктов их жизнедеятельности, выделение токсических продуктов обмена веществ [3, 4, 7]. Понятно, что жизнеспособность эпидермиса напрямую зависит от дермы. И наконец, гиподерма, состоящая из адипоцитов, является энергетическим и водным депо, а также обеспечивает защиту кожи, её сосудов и нервных волокон от механических факторов [3, 4, 7].

Цель данного обзора - обобщить имеющиеся в литературе данные о барьерной функции кожи, включая её физический, химический, микробиологический и иммунологический барьеры. Кроме того, мы рассматриваем аспекты воздействия жирорастворимых витаминов, а именно ретинола пальмитата, колекальциферола и токоферола ацетата на клетки эпидермиса и дермы при наружном применении как по отдельности, так и в комбинации.

Физический барьер проницаемости кожи

Основная нагрузка по поддержанию кожного барьера принадлежит эпидермису. Структурно-функциональная его целостность поддерживается за счет постоянного процесса обновления. Во всех слоях эпидермиса, за исключением верхней части рогового слоя кератиноциты и корнеоциты связаны между собой десмосомами, плотными межклеточными контактами и корнеодесмосомами (в роговом слое). Основу цитоскелета кератиноцитов составляют промежуточные филаменты, содержащие цитокератины [2, 3, 8].

Деление клеток происходит в базальном слое эпидермиса. По мере продвижения к поверхности кожи кератиноциты вначале приобретают те или иные органеллы, а затем полностью их теряют, становясь безъядерной чешуйкой - корнеоцитом. В поверхностной зоне рогового слоя корнеодесмосомы разрушаются и роговые чешуйки легко отторгаются [3, 8, 9].

Корнеоцит состоит из плотных пучков кератиновых волокон, окруженных белково-липидной клеточной оболочкой (роговым конвертом). Кератиновые волокна содержат натуральный увлажняющий фактор, получаемый из филаггрина под воздействием различных протеаз, включая каспазу 14. Корнеоцит имеет форму 14-гранника [10]. Именно эта форма позволяет клеткам эпидермиса плотно прилегать друг к другу, уменьшая межклеточное пространство. Сами корнеоциты, соединённые корнеодесмосомами, образуют многорядный «щит» - основу механической прочности эпидермиса. Физические и биохимические свойства клеток в роговом слое различаются в зависимости от их положения внутри слоя, что связано с процессами деструкции филаггрина [7, 8, 10, 11].

Деструкция филаггрина начинается в средней части рогового слоя. В результате образуются компоненты натурального увлажняющего фактора (НУФ), которые играют решающую роль в поддержании физиологического pH кожи, антибактериальной защите, способности кожи притягивать и удерживать влагу, защите от инсоляции [2, 3, 8].

Роговой конверт корнеоцита формирует внешнюю оболочку клетки, а также тесно смыкается и связан с межклеточным липидным матриксом, являясь «трафаретом», по которому формируются межклеточные липидные слои [1, 3, 7]. Липидный матрикс рогового слоя состоит из церамидов, холестерина, и жирных кислот и представляет собой уникальную ламеллярную структуру, способствующую снижению трансэпидермальной потери влаги кожей и препятствующую проникновению в кожу чужеродных веществ [1, 8].

Совместное функционирование всех вышеперечисленных структур определяет физический барьер проницаемости кожи [3].

Химико-биологический барьер кожи

Дополнительным химическим барьером кожи служит водно-липидная мантия. Водно-липидная мантия придает коже гладкость, эластичность и препятствует ее пересушиванию; способствует поддержанию постоянной температуры тела; поддерживает постоянный слабокислый рН (4,5–5,5); подавляет размножение бактерий, грибов и вирусов благодаря свободным жирным кислотам, АМП и некоторым другим веществам; является одним из путей выведения некоторых продуктов обмена, лекарственных и токсических веществ [2, 7, 11].

Различные эндогенные механизмы объясняют общее снижение рН рогового слоя, в том числе гидролиз фосфолипидов в свободные жирные кислоты фосфолипазами, подкисление среды H+ за счёт регулирующей гомеостаз деятельности интегрального мембранного белка плазматической мембраны Nа+/Н+-обменника (антипортер типа 1), катаболизм филаггрина в свободные аминокислоты. включая трансуроканиновую кислоту и кислое содержимое меланосом и лизосом [7, 12].

Секрет сальных желез, содержащий триглицериды, восковые эфиры и сквален, доставляются через волосяной канал на поверхность рогового слоя и способствуют влагоудерживающей способности и поддержанию низкого рН. Бактерии и дрожжеподобные грибы из микробиома эпидермиса гидролизуют триглицериды до свободных жирных кислот, способствуя закислению кожи [11, 12].

Потовые железы не только участвуют в терморегуляции и выделительной функции, их секрет также способен увеличивать и поддерживать гидратацию кожи. Мочевина и молочная кислота, присутствующие в поте, способствуют удержанию влаги в роговом слое и входят в состав НУФ. Эккринный пот содержит большое количество минералов, белков, протеолитических ферментов, АМП и различных провоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-1, ИЛ-6 и ИЛ-31, которые могут действовать как сигналы опасности, активируя кератиноциты [12, 13]. Ингибитор протеазы Kazal-типа 5 (SPINK5), способствующий поддержанию эпидермального гомеостаза, и ингибитор протеазы цистеина А, который служит первой линией защиты от аллергенов с активностью цистеиновой протеазы, также секретируются с потом. Поскольку пот доставляется на поверхность кожи по протокам, он не имеет прямого контакта с кератиноцитами здоровой кожи. Однако в коже с дефектом кожного барьера его просачивание в эпидермис и дерму вызывает не только хроническое воспаление и связанное с ним ощущение зуда, но и сухость кожи [14, 15].

Микробиологический барьер кожи

Микрофлора здоровых кожных покровов обычно непатогенная и либо комменсальная, либо мутуалистическая (приносит пользу). Одной из основных функций нормальной микрофлоры является предотвращение развития патогенных макроорганизмов, в основе которого лежит принцип микробного антагонизма. Бактерии микробиоты вырабатывают антимикробные пептиды и другие вещества с антимикробными свойствами, изменяют рН, а также физически противодействуют колонизации патогенами. [5, 12].

В состав кожного микробиома входят бактерии, грибы и вирусы, и он достаточно стабилен. В отличие от микробиома кишечника, в микробиоте кожи преобладают актинобактерии с обилием грамположительных бактерий, таких как виды Staphylococcus, Propionibacterium и Corynebacterium [16]. Состав микробных сообществ зависит от участка кожи, с изменениями в относительной численности бактериальных видов, связанных с влажной, сухой и богатой кожным салом микросредой. В сальных участках преобладают липофильные виды Propionibacterium, тогда как бактерии, которые процветают во влажной среде, такие как Staphylococcus и Corynebacterium преимущественно распространены во влажных местах, включая сгибы локтей и стопы [12].

Бактериальная комменсальная колонизация кожи человека имеет важное значение для поддержания врожденных и адаптивных иммунных функций кожи [17, 18]. Staphylococcus epidermidis, относящийся к естественному кожному микробиому, ингибирует колонизацию кожи патогенным Staphylococcus aureus и индуцирует экспрессию AMP. Кроме того, он может усиливать функцию эпидермального барьера за счет повышения экспрессии белков плотных контактов кератиноцитами [12].

Жесткая регуляция состава микробиома обеспечивается рН эпидермиса и иммунной системой кожи.

Иммунологический барьер кожи

Корнеоциты рогового слоя не имеют рецепторного аппарата и клеточных органелл, поэтому не реагируют ни на сигналы внешней среды, ни на сигналы, поступающие от нижележащих клеток. Данное полезное свойство защищает клетки эпидермиса и дермы от излишней активации даже при слабой инвазии рогового слоя микроорганизмами, при условии, что инвазия или токсические агенты не достигают кератиноцитов [3, 19].

Кератиноциты экспрессируют толл-подобные рецепторы (Toll-like receptors, TLRs), которые предназначены для распознавания паттернов патогенов и повреждения клеток. В результате возникающих внутриклеточных сигналов происходит выработка провоспалительных цитокинов и инициация иммунного ответа. Было показано, что кератиноциты конститутивно экспрессируют TLR1,-2,-3,-5,-6,-10 и обладают способностью в ответ на сигналы с этих рецепторов продуцировать соответствующие тому или иному типу рецептора провоспалительные цитокины и хемокины [8, 11, 20, 21]. В здоровой коже кератиноциты слабо экспрессируют противовоспалительный цитокин трансформирующий фактор роста бета, что защищает иммунологический надзор от избыточной активации и аутоиммунных реакций [22].

Кератиноциты экспрессируют множество АМП, включая псориазин, антилейкопротеазу и β-дефензины. Бета-дефензин1 конститутивно экспрессируется кератиноцитами человека, а β-дефензины-2 и -4 продуцируются при воспалительной реакции. Кератиноциты могут экспрессировать антимикробный пептид кателицидин при стимуляции и могут хранить кателицидин в цитоплазматических гранулах до тех пор, пока это не потребуется для защиты кожи. Кератиноциты также конститутивно экспрессируют РНКазу 7, которая является очень мощной противомикробной рибонуклеазой, и при воспалительном или бактериальном воздействии наблюдается дальнейшее повышение её экспрессии [5, 8, 21, 22].

Дермальные фибробласты — это структурные клетки дермы. Их основная функция - секретировать компоненты внеклеточного матрикса. Фибробласты экспрессируют более полный спектр TLR, чем кератиноциты, что демонстрирует их важную роль в обнаружении патогенов,. и могут как способствовать развитию воспаления, выделяя провоспалительные цитокины и хемокины, так и уменьшать его [5].

Таким образом кератиноциты и фибробласты можно отнести к клеткам врождённой иммунной защиты кожи.

Внутри эпидермиса есть популяция мононуклеарных фагоцитов, называемых клетками Лангерганса (КЛ). Они могут вступать в рецепторное взаимодействие с антигенами окружающей среды и поглощать его путем расширения и втягивания своих отростков между кератиноцитами в амебоподобном движении [5, 23]. В зависимости от вида антигена его обработка в КЛ происходит в протеасомах или лизосомах. В результате процессинга пептиды становятся доступными для узнавания на главном комплексе гистосовместимости. КЛ представляют антиген резидентным Т-клеткам памяти, специфичным для ранее встречавшихся антигенов в эпидермисе, что инициирует местный адаптивный иммунный ответ. КЛ также обладают способностью мигрировать в лимфатический узел и участвовать в представлении антигенов, с которыми ранее не сталкивался хозяин, наивным Т-клеткам, тем самым инициируя дифференцировку Т-лимфоцитов и последующие иммунные ответы [2, 5, 22,24].

Внутри дермы существует более разнообразная популяция мононуклеарных фагоцитов, включая дермальные дендритные клетки (ДК) и дермальные макрофаги. Присутствующие в коже резидентные Т-клетки памяти поддерживают иммунный надзор и имеют решающее значение для инициирования устойчивых иммунных ответов во время инфекции. Резидентные T клетки памяти являются более мощными эффекторными клетками по сравнению с циркулирующими Т-клетками [5, 22, 25]. Из Т лимфоцитов, присутствующих в коже, соотношение Т-хелперов и Т-цитотоксических составляет примерно 3:1 в эпидермисе человека и 6:1 в дерме. Кроме того, в дерме присутствуют тучные клетки, врожденные лимфоидные клетки и Т-регуляторные клетки (клетки-супрессоры), которые часто расположены рядом с волосяным фолликулом, поддерживая его иммунологическую привилегию [5, 25].

Современные научные исследования выявили также важную роль адипоцитов в барьерном иммунитете как важного источника антимикробных пептидов при инфекционных поражениях глубоких слоёв кожи [5].

Таким образом эффективность эпидермального барьера зависит от результата взаимодействия между её механическим и химико-биологическим барьерами, иммунной системой и микробиотой кожи. Иммунологический барьер кожи направлен на создание эффективной защиты от чужеродных патогенов, но при этом имеет все необходимые системы, чтобы остановить избыточные иммунологические реакции на них. Микробиом кожи участвует в передаче ксенобиотических сигналов окружающей среды на функциональную иммунную сеть кожи [18].

Нарушение барьерной функции кожи

Когда барьерная функция кожи вследствие тех или иных факторов нарушается, возникает возможность развития многих аллергических и аутоиммунных заболеваний. Нарушения барьерной функции кожи могут быть связаны с:

  • действием экзогенных факторов - механических, химических и физических, что обычно соответствуют диагнозу «простой раздражительный контактный дерматит»; алиментарных, таких как недостаток в пище незаменимых жирных кислот омега-3 и омега-6, которые необходимы для синтеза «защитных» липидов; ятрогенных (глюкокортикостероиды, цитостатики, ингибиторы кальциневрина и косметические процедуры) [20, 23, 26];
  • действием эндогенных факторов – приобретённые иммунологические нарушения в организме, приводящие как к резкому снижению реактивности организма, так и к дисрегуляции различных её звеньев [27]; соматические заболевания (сахарный диабет, гипотиреоз); возрастные периоды (новорожденные и лица старше 60 лет) [3, 28, 29, 30];
  • генетическими факторами, например, при псориазе, ихтиозах и атопическом дерматите [2, 5, 28, 30].

Основные патогенетические звенья нарушений барьерной функции кожи включают нарушения защитных механизмов:

  • физических – разрушение межклеточных контактов; снижение пролиферации клеток эпидермиса и дермы; нарушение терминальной дифференцировки кератиноцитов; уменьшение количества НУФ; изменение состава и структуры компонентов внеклеточного матрикса дермы; проблемы кровоснабжения дермы [2, 3, 5, 28, 30];
  • химико-биологических – медленная или недостаточная выработка липидов, дисбаланс в их содержании и соотношении, повышение рН, уменьшение количества НУФ; уменьшение выработки АМП; изменение активности эндогенных протеаз [7, 11];
  • защиты от УФ – снижение НУФ; уменьшение содержания 7-дегидрохолестерола в кератиноцитах [2, 3, 6];
  • иммунологических – иммуносупрессия; аутоиммунные реакции; нарушения врождённого и адаптивного звеньев иммунного ответа; изменения в микробиоме кожи [12, 27].

Следствием действия данных патогенетических механизмов является нарушение проницаемости кожи, проявляющееся как в трансэпидермальной потере воды (ТЭПВ), так и в восприимчивости кожи к инфекции, воспалению и контактной сенсибилизации [26, 28].

При наружном лечении заболеваний, связанных с нарушением барьерной функции кожи уже несколько десятилетий используют витамины А, D и Е [2, 3, 31, 32].

Ретинола пальмитат (витамин А)

Местное действие ретинола пальмитата на кожу связано со способностью кератиноцитов и фибробластов преобразовывать его в ретиноевую кислоту, а также с наличием ядерного рецептора - гетеродимера (RAR-RXR), связывающего ретиноевую кислоту. Взаимодействие ретиноевой кислоты с рецептором оказывает воздействие на синтез многочисленных белков в клетке. Связывание лиганда с рецептором RAR приводит к высвобождению корепрессорного комплекса и ассоциации его с белками-коактиваторами, что приводит к транскрипции генов-мишеней и, в конечном счете, к изменению клеточной функции [33, 34, 35]. Таргетные гены, активируемые ретиноевой кислотой, включают регуляторы транспорта и метаболизма ретиноидов, в том числе и самой ретиноевой кислоты, например гены, кодирующие белки, связывающие ретинол; белки, связывающие ретиноевую кислоту; а также белки, кодирующие гормоны (например, гормон роста); белки мембранных рецепторов, различные сигнальные белки; белки, регулирующие состав внеклеточного матрикса [33, 35]. Наиболее выраженный эффект ретинола пальмитата – пролиферация клеток эпидермиса и синтез структур внеклеточного матрикса дермы [33, 36, 37]. В умеренных дозах ретинола пальмитат:

  • стабилизирует физический барьер кожи: регулирует процессы регенерации, а именно повышает количество митозов в базальном слое эпидермиса, обновляя клеточную популяцию и утолщая эпидермис; тормозит процессы кератинизации; уменьшает количество клеток, идущих по пути терминальной дифференцировки; формирует компактный роговой слой, снижает апоптоз клеток кожи, связанный с окислительным стрессом; в дерме усиливает синтез коллагена I и 3 типов, фибронектина и эластина и ингибирует деградацию коллагена, а также увеличивает синтез гликозаминогликанов; оказывает положительное влияние на ангиогенез; снижает апоптоз клеток дермы, связанный с окислительным стрессом [33, 35, 36, 37];
  • повышает защиту от УФ за счёт своего антиоксидантного действия и структуры боковой цепи молекулы, которая, по-видимому, поглощает ультрафиолетовый свет [38, 39];
  • обладает иммуностимулирующим эффектом: стимулирует реакции клеточного иммунитета, в частности увеличивает пролиферацию и активность Т-киллеров, фагоцитоз и секрецию иммуноглобулинов А, G, интерферона, стимулирует активность комплемента, пропердина [40]. За счет двойных связей активные метаболиты витамина А регулируют окислительно-восстановительные процессы, легко окисляясь в составе мембран, изменяют их проницаемость и биосинтез компонентов мембран, оберегая клетки, в частности лимфоциты, от кислород-зависимых типов апоптоза [40]. Кроме того, ретинола пальмитат обладает противоопухолевой активностью [35, 41].

В исследованиях также отмечено, что присутствие ретиноевой кислоты способствует подавлению дифференцировки Т-хелперов в Th17 в ответ на стимуляцию клеток кожи и сальных желёз Propionibacterium acnes [42].

Эффекты воздействия ретинола и его эфиров на клетку обусловлены не только концентрацией препарата, но и реакциями в самой клетке. Прежде всего они зависят от её ферментативной возможности преобразовать ретинола пальмитат в ретиноевую кислоту и при избытке ретинола пальмитата запасать его в клетке в виде полностью-трансретиноловых эфиров. Вышеизложенное способствует более мягкому воздействию ретинола пальмитата на кожу и низкой частоте побочных эффектов, в частности ретиноевого дерматита, при его применении, по сравнению с ретиноевыми кислотами и синтетическими веществами с А-витаминной активностью [29, 35, 43].

В исследованиях обнаружено снижение ТЭПВ при применении ретинола пальмитата в основном за счёт усиления компактности рогового слоя [29]. Таким образом, ретинола пальмитат способствует стабилизации барьерной функции кожи.

Колекальциферол (витамнн D)

Колекальциферол (витамин D3) наиболее часто используется в современной медицине для коррекции и профилактики дефицита и недостаточности витамина D [44]. Колекальциферол – оптимальная природная форма витамина D, потому что именно он вырабатывается в кератиноцитах из 7-дегидрохолестерола под действием УФ-B фотонов. Следует отметить, что кератиноциты имеют все ферментативные системы, способные преобразовать колекальциферол в его активные метаболиты – кальцидиол и кальцитриол. Рецептор витамина D (VDR) подобно стероидным и другим видам ядерных рецепторов является фактором транскрипции, приводящим к синтезу многочисленных белков в клетке [6, 9, 45, 46, 47]. В недавнем исследовании выявлено, что в себоцитах также экспрессируются ключевые ферменты метаболизма витамина D3: витамин D-25-гидроксилаза (25-фаза), 25-гидроксивитамин D-1α-гидроксилаза и 1,25-дигидроксивитамин D-24-гидроксилаза, что является косвенным доказательством, что в этих клетках имеются все биохимические предпосылки для локального синтеза кальцитриола из колекальциферола или кальцидиола. Выявлено, что результатом воздействия кальцитриола на себоциты является подавление липогенеза в данных клетках [48].

Основное действие на кератиноциты активных метаболитов колекальциферола связано с регуляцией их дифференцировки и пролиферации.

При наружном нанесении ожидаемые эффекты витамина D3 могут проявляться:

  • усилением физического барьера кожи за счёт увеличения экспрессии инволюкрина, лорикрина и филаггрина, что стимулирует формирование рогового слоя эпидермиса, при одновременном подавлении его гиперпролиферации. Витамин D приводит к стимуляции пролиферации кератиноцитов in vitro при низких концентрациях и ее ингибированию при более высоких концентрациях [9, 44];
  • усилением химико-биологического барьера кожи, за счёт повышения выработки АМП и снижения избыточных реакций на бактериальные токсины [6,9, 45, 46];
  • повышением защиты от УФ. Способность кератиноцитов к продукции активных форм витамина D – защитный механизм, благодаря которому они могут ускоренно и независимо от содержания в организме данного витамина реагировать на повреждающее действие УФ облучения. Кальцитриол обладает фотозащитным действием против УФ-В-повреждения кератиноцитов, способствуя синтезу металлотионеина, цитоплазматического белка с антиоксидантными свойствами. Зарегистрированные эффекты витамина D на клетки кожи при инсоляции включают уменьшение повреждения ДНК, снижение апоптоза, повышение выживаемости клеток, и уменьшение эритемы [6, 44, 45].

Существуют ранее неизвестные пути метаболизма витамина D3 с образованием новых D3-гидроксипроизводных, отличных от кальцитриола. Новые продукты включают 20, 22, 23-гидроксивитамин D3, которые синтезируются плацентой, надпочечниками и кератиноцитами. Они биологически активны и так же эффективны, как классический кальцитриол. В клетках кожи выявлены их антипролиферативные, дифференцирующие, противоопухолевые и противовоспалительные свойства [49].

Иммуномодулирующее действие колекальциферола при накожном его нанесении связано с активацией антимикробного пептида кателицидина клетками кожи [8, 9, 47]. Кателицидин проявляет не только свой основной химико-биологический эффект – инактивирование бактерий, грибков и оболочечных вирусов, но и массу иммунологических эффектов. Он стимулирует фагоцитоз, способствует привлечению нейтрофилов, Т-лимфоцитов и макрофагов в очаги воспаления. Развитие иммунных клеточных реакций в коже под воздействием кателицидина зависит также от того, какой антигенный стимул будет вызывать воспаление. Кателицидин может снижать эндотоксин-опосредованную активацию TLR 2 и 4 типов за счёт прямого связывания с липополисахаридными комплексами бактерий. При вирусной агрессии эффекты кателицидина будут способствовать усилению поглощения ДНК и РНК частиц макрофагами, и, соответственно, более интенсивной стимуляции TLR9. Выработка соответствующих провоспалительных цитокинов будет обеспечивать созревание дендритных клеток, в том числе КЛ и выработку ими IL-12. Контакт Т-наивного лимфоцита с дендритной клеткой будет приводить к его дифференцировке в Т-хелпер 1 типа и выработке гамма-интерферона, что будет поддерживать напряжённый противовирусный иммунный ответ. Можно отметить, что кателицидин способствует также активации пролиферации и миграции эпителиальных клеток (для закрытия ран) и, соответственно, витамин D-опосредованная экспрессия кателицидина может быть также частью механизмов репарации ткани [50]. Существуют также исследования, доказывающие, что витамин D3 способствует выработке кератиноцитами и β-дефензина [43]. Кроме того, витамин D3 обладает противоопухолевой активностью [8, 9, 47].

Пока остаётся недоказанной, но вполне возможной роль кератиноцитов, как источника кальцитриола для иммунных клеток эпидермиса. Это могло бы объяснить многие ещё не разгаданные иммуномодулирующие эффекты УФ-В при гиперпролиферативных кожных заболеваниях, например таких как псориаз [6].

Таким образом, витамин D3 даже при наружном применении на кожу может повышать защитные механизмы врождённого звена иммунитета в коже и оказывать регулирующее воздействие на адаптивное звено иммунитета. Суммарные эффекты колекальциферола на кожу способствуют стабилизации барьерной функции кожи [44].

Токоферола ацетат (витамин Е)

Токоферола ацетат (витамин Е) — это антиоксидант. Его основное действие – стабилизация клеточных мембран. Токоферола ацетат является универсальным протектором всех клеточных мембран от деструктивного повреждения кислородосодержащими метаболитами [40]. Углеводородный радикал токоферола соединяется с ненасыщенными высшими жирными кислотами фосфолипидов и защищает мембраны клеток от окисления, предупреждает контакт кислорода с ненасыщенными липидами мембран и образование гидрофобных комплексов, которые индуцируют апоптоз клеток. Наличие свободной ОН-группы в составе токоферола, которая взаимодействует со свободными радикалами, также обусловливает антиоксидантные свойства витамина Е и прерывает цепную реакцию свободнорадикального окисления [40, 51].

При наружном нанесении витамин Е:

  • стабилизирует физический барьер кожи, предотвращая апоптоз клеток;
  • улучшает химический барьер кожи, снижая pH кожи, что создаёт препятствие росту бактерий;
  • обладает фотопротективным действием;
  • оказывает иммуномодулирующее действие [40, 52].

Иммунологическое действие токоферола ацетата так же связано с его антиоксидантными эффектами. Стабилизируя мембраны, витамин Е препятствует их повреждению. Клетки не выделяют сигнальные молекулы, информирующие о повреждении, на которые реагируют клетки микроокружения, выделяя провоспалительные цитокины (IL-1, IL-6, TNF и хемокин IL-8). Таким образом, воздействие токоферола ацетата убирает тот слабый (а иногда и не такой уж и слабый) провоспалительный фон, который сам способствует дальнейшему неспецифическому воспалению тканей, тем самым помогая уменьшить воспаление и иммуноопосредованное повреждение тканей. В то же время токоферола ацетат нормализует проведение внутриклеточных сигналов в клетках иммунной системы и работает как на цитоплазматическом, так и на ядерном уровнях, оказывая косвенное влияние на многие гены, связанные с воспалительным / иммунным ответом [40, 53].

Таким образом, не вызывает сомнения способность токоферола ацетата укреплять барьерную функцию кожи.

Совместные эффекты жирорастворимых витаминов в составе мази Радевит®Актив

Основной механизм регуляции гомеостаза в эпидермисе поддерживается рядом сигнальных молекул, к которым можно отнести ретинола пальмитат, витамин D3, факторы роста и цитокины. Несомненно, что ретинола пальмитат и витамин D3 формируют баланс между пролиферацией, дифференцировкой и апоптозом в эпидермисе [3, 8, 54]. Их совместное применение (даже если учитывать только общую сумму их эффектов) оказывает влияние на все основные звенья защиты эпидермиса и дермы: укрепляет механическую прочность рогового слоя и дермы, стабилизирует химическую и физическую защиту, в том числе препятствует проникновению чужеродных веществ и микроорганизмов в дерму, а также снижает трансэпидермальную потерю воды и электролитов, уменьшает повреждающее действие УФ и увеличивает антимикробную защиту [29, 33, 35, 44].

Общеизвестным фактом является синергизм действия витаминов А и Е. Он наиболее выражен в их совместном антиоксидантном эффекте, что наиболее сказывается на снижении апоптоза клеток кожи и фотопротекции. Токоферол способен защищать от окисления двойные связи в молекулах витамина А тем самым усиливая его антиоксидантный эффект [51].

На российском рынке уже более 25 лет зарегистрирована и используется мазь Радевит®Актив,. В состав мази входят три жирорастворимых витамина: ретинола пальмитат, колекальциферол и токоферола ацетат. Мазь Радевит®Актив успешно применяется как для лечения многих кожных заболеваний, так и в косметологии [28, 36].

При использовании мази с колекальциферолом его активная форма кальцидиол поступает в кровь в незначительных количествах и, следовательно, не может оказывать системного действия на организм. После однократной аппликации препарата Радевит®Актив в кровоток наиболее быстро и полно поступает ретинола пальмитат и незначительно повышается концентрация в крови токоферола ацетата. Это означает, что системные эффекты на организм мы можем ожидать только от ретинола пальмитата при условии его нанесения на значительные площади поверхности кожи [36, 55].

Мазь Радевит®Актив рекомендована в комплексном лечении ихтиоза, ихтиозиформных дерматозов, болезни Дарье, волосяного лишая, кератодермии, себорейного дерматита, трещин, эрозий, неинфицированных ран, язв и ожогов. При лечении аллергодерматозов и экземы мазь Радевит®Актив назначается вне стадии обострения. В этом случае препарат удлиняет период ремиссии и снимает остаточные явления сухости и шелушения кожи. При лечении псориаза мазь эффективна и в прогрессирующую стадию [31, 32, 36, 56, 57].

В 2021 году изучено влияние данного препарата на продолжительность межрецидивного периода у 80 больных хронической истинной экземой в возрасте 25—55 лет. У пациентов основной группы (n=40) наблюдали увеличение сроков ремиссии в среднем до 4 мес и снижение выраженности клинической картины при последующем обострении по сравнению с группой пациентов (n=40), у которых в стадию ремиссии использовали наружно увлажняющие средства, не содержащие витамины А, D и E. Кроме того, у данных больных в период ремиссии, улучшилось состояние кожных покровов, а во время лечения отсутствовали побочные эффекты [31].

Силина Л.В. и соавторы в 2020 году при лечении пациентов с диффузной ладонно-подошвенной кератодермией (n=60) мазь Радевит®Актив использовали в комбинированной терапии, включающей применение ретинола пальмитата внутрь и мази Уродерм® наружно. Комбинированная терапия оказалась более эффективной, чем в группе сравнения (n=20). Было выявлено позитивное воздействие на степень выраженности основных клинических проявлений заболевания, продолжительность ремиссии и характер рецидивов [56].

Препарат активно применяется в косметологии для профилактики старения кожи, нарушений пигментообразования; при восстановлении кожи после солнечного ожога; для адаптации кожи к смене климатических условий и защите кожи от негативного воздействия поллютантов [33, 36].

Мазь Радевит®Актив наносят на пораженные участки кожи тонким слоем 2 раза в день. Длительность лечения зависит от локализации и тяжести процесса и может составлять несколько недель. Для профилактики старения кожи Радевит®Актив наносят один раз в день длительно. При использовании мази в остром периоде возможно усиление зуда и эритемы кожи. При этом препарат необходимо временно отменить до снижения остроты процесса. Во избежание передозировки и развития гипервитаминоза не рекомендуется наносить препарат на обширные поверхности кожи (свыше 80 %) более 6 недель. Нанесение мази на открытые участки у лиц со светлой, чувствительной кожей не рекомендуется в утренние часы в период интенсивной инсоляции во избежание фотосенсибилизации [58].

Заключение

Совместное применение ретинола пальмитата, колекальциферола и токоферола ацетата в составе мази Радевит®Актив смягчает и корректирует все основные признаки нарушений кожного барьера такие как: сухость, шелушение, повышенная раздражимость кожи, её лёгкая ранимость, уменьшение скорости репарации, усиление пролиферации, а также склонность кожи к раннему старению, к нарушениям меланогенеза и к частому инфицированию [30, 31, 54].

Участие авторов

Все авторы внесли существенный вклад в проведение поисково-аналитической работы и подготовку обзора, прочли и одобрили финальную версию до публикации.

Источник финансирования

Рукопись подготовлена и опубликована за счет финансирования Фармацевтическим научно-производственным предприятием «Ретиноиды».

Конфликт интересов

Авторы данной статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

Литература

  1. Хлебникова А.Н., Петрунин Д.Д., Молочков А.В. Липиды человеческого эпидермиса (фундаментальные сведения и клиническая имплементация). М: МОНИКИ; 2015. с. 4–56. [Hlebnikova AN, Petrunin DD, Molochkov AV. Lipids of the human epidermis (fundamental information and clinical implementation). Moscow: MONIKI; 2015: 4-56. (In Russ.)].
  2. Альбанова В.И., Пампура А.Н. Атопический дерматит. М: ГЭОТАР-Медиа; 2020. с. 5–16 [Albanova VI, Pampura AN. Atopic dermatitis. Moscow: GEOTAR-Media; 2020: 5-16 (In Russ.)]. doi: 10.33029/9704-5640-8-ATTI-2020-1-144
  3. Голдсмит Л.А., Кац С.И., Джилкрест Б.А., Паллер Э.С., Леффель Д.Дж., Вольф К. Дерматология Фицпатрика в клинической практике. М: Издательство Панфилова; 2015. Т. 1. с. 64–83 [Goldsmith LA, Katz SI, Gilchrest BA, Paller AS, Leffell DJ, Wolff K. Fitzpatrick’s Dermatology General Medicine. Moscow: Izdatel'stvo Panfilova; 2015: 64-83 (In Russ.)].
  4. Синичкин Ю.П., Утц С.Р. In vivo отражательная и флуоресцентная спектроскопия кожи человека. Саратов: Издательство Саратовского университета; 2018. с. 6–100 [Sinichkin YuP, Utc SR. In vivo reflective and fluorescent spectroscopy of human skin. Saratov: Saratov University Press; 2018: Р. 108 (In Russ.)].
  5. Chambers ES, Vukmanovic-Stejic M. Skin barrier immunity and ageing. Immunology. 2020;160(2) 116–25. doi: 10.1111/imm.13152
  6. Lehmann B, Genehr T, Knuschke P, Pietzsch J, Meurer M. UVB-induced conversion of 7-dehydrocholesterol to 1alpha,25-dihydroxyvitamin D3 in an in vitro human skin equivalent model. J Invest Dermatol. 2001;117(5):1179-85. doi: 10.1046/j.0022-202x.2001
  7. Мяделец О.Д., Соболевская И.С., Мяделец В.О. Гистофизиология жиросодержащих структур кожи: пособие. Витебск: ВГМУ; 2015. с. 5–201[Myadelec OD, Sobolevskaya IS, Myadelec VO. Histophysiology of fat-containing skin structures: a manual. Vitebsk: VGMU; 2015: 5–201 (In Russ.)].
  8. Кузнецов С. Л., Горячкина В. Л., Цомартова Д. А., Заборова В. А., Луцевич О. А. Современные представления о структуре и функциях эпидермиса. Российский журнал кожных и венерических болезней. 2013;2:26-32 [Kuznetsov SL, Goryachkina VL, Tsomartova DA, Zaborova VA, Lutsevich OA. Modern concepts on the structure and functions of the epidermis and derma. Russian journal of skin and venereal diseases. 2013; 2:26-32. (In Russ.)]
  9. Петрунин Д.Д. Медикаментозная терапия с точки зрения влияния на морфофункциональные характеристики эпидермального барьера. Вестник дерматологии и венерологии. 2019;95(1):59–76 [Petrunin DD. Pharmacotherapy: Its impact on morphofunctional characteristics of the epidermal barrier. Vestnik dermatologii i venerologii. 2019;95(1):59-76. (In Russ.)] doi: 10.25208/0042-4609-2019-95-1-59-76
  10. Évora AS, Adams MJ, Johnson SA, Zhang Z. Corneocytes: relationship between structural and biomechanical properties. Skin Pharmacol Physiol. 2021;34(3):146-61. doi: 10.1159/000513054
  11. Мурашкин Н.Н., Амбарчян Э.Т., Епишев Р.В., Материкин А.И. Барьерные свойства кожи в норме и патологии. Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. 2015;6:165-9 [Murashkin NN, Ambarchyan ET, Epishev RV, Materikin AI. Skin barrier properties in norm and pathology. Pediatriya. ZHurnal imeni G.N. Speranskogo. 2015;6:165-9. (In Russ.)]
  12. Lefèvre-Utile A, Braun C, Haftek M, Aubin F. Five functional aspects of the epidermal barrier. Int J Mol Sci. 2021;22(21):11676. doi: 10.3390/ijms222111676
  13. Shiohara T, Mizukawa Y, Shimoda-Komatsu Y, Aoyama Y. Sweat is a most efficient natural moisturizer providing protective immunity at points of allergen entry. Allergol Int. 2018;67:442–7. doi: 10.1016/j.alit.2018.07.010
  14. Dai X, Okazaki H, Hanakawa Y, Murakami M, Tohyama M, Shirakata Yu, Sayama K. Eccrine sweat contains IL-1α, IL-1β and IL-31 and activates epidermal keratinocytes as a danger signal. PLoS ONE. 2013 8:e67666. doi: 10.1371/journal.pone.0067666
  15. Murota H, Yamaga K, Ono E, Murayama N, Yokozeki H, Katayama I. Why does sweat lead to the development of itch in atopic dermatitis? Exp. Dermatol. 2019;28:1416–21. doi: 10.1111/exd.13981
  16. Byrd A, Belkaid Y, Segre J. The human skin microbiome. Nat. Rev. Microbiol. 2018;16: 143–55. doi: 10.1038/nrmicro.2017.157
  17. Brandwein M, Bentwich Z, Steinberg D. Endogenous antimicrobial peptide expression in response to bacterial epidermal colonization. Front. Immunol. 2017;8:1637. doi: 10.3389/fimmu.2017.01637
  18. Belkaid Y, Segre JA. Dialogue between skin microbiota and immunity. Science. 2014;346: 954–9. doi: 10.1126/science.1260144
  19. Döge N, Avetisyan A, Hadam S, Pfannes EKB, Rancan F, Blume-Peytavi U, Vogt A. Assessment of skin barrier function and biochemical changes of ex vivo human skin in response to physical and chemical barrier disruption. Eur J Pharm Biopharm. 2017;116: 138-48. doi: 10.1016/j.ejpb.2016.12.012
  20. Козлов В.А., Савченко А.А., Кудрявцев И.В., Козлов И.Г., Кудлай Д.А., Продеус А.П., и соавт. Клиническая иммунология. Красноярск: Поликор; 2020. 386 с [Kozlov VA, Savchenko AA, Kudryavcev IV, Kozlov IG, Kudlaj DA, Prodeus AP, et al. Clinical immunology. Krasnoyarsk: Polikor; 2020: Р. 386 (In Russ.)].
  21. Пинегин Б.В., Иванов О.Л., Пинегин В.Б. Роль клеток иммунной системы и цитокинов в развитии псориаза. Иммунология. 2012;33(4):213-9 [Pinegin BV, Ivanov OL, Pinegin VB. The role of immune cells and cytokines in the development of psoriasis. Immunologiya. 2012;33(4):213-9. (In Russ.)]
  22. Streilein JW, Grammer SF, Yoshikawa T, Demidem A, Vermeer M. Functional dichotomy between Langerhans cells that present antigen to naive and to memory/effector T lymphocytes. Immunol Rev. 1990;117:159-83. doi: 10.1111/j.1600-065x.1990.tb00572.x
  23. Akdis CA. Does the epithelial barrier hypothesis explain the increase in allergy, autoimmunity and other chronic conditions? Nat Rev Immunol. 2021;21(11):739-51. doi: 10.1038/s41577-021-00538-7
  24. Петрова C.Ю., Хлгатян С.В., Бержец В.М., Васильева А.В. Аллергенсодержащие вакцины для специфической иммунотерапии. 2021;98(1):104-12 [Petrova SYu, Khlgatian SV, Berzhets VM, Vasileva AV. Allergy vaccines for specific immunotherapy. Journal of microbiology, epidemiology and immunobiology. 2021;98(1):104-12. (In Russ.)] doi: 10.36233/0372-9311-11
  25. Rerknimitr P, Otsuka A, Nakashima C, Kabashima K. The etiopathogenesis of atopic dermatitis: barrier disruption, immunological derangement, and pruritus. Inflamm Regen. 2017;37:1-15. doi: 10.1186/s41232-017-0044-7
  26. Eberting CL, Coman G, Blickenstaff N. Repairing a compromised skin barrier in dermatitis: leveraging the skin’s ability to heal itself. J Allergy Ther. 2014;5:187. doi:10.4172/2155-6121.1000187
  27. Бурместер Г.Р., Пецутто А. Наглядная иммунология. М: Лаборатория знаний; 2018. c. 55–98 [Burmester GR, Pecutto A. Visual immunology. Moscow: Laboratoriya znanii; 2018: 55–98 (In Russ.)].
  28. Ковалева Ю.С., Ведлер А.А., Кожевникова П.Е. Роль керамидов в сохранении эпидермального барьера. Клиническая дерматология и венерология. 2019;18(4):513-8 [Kovaleva YuS, Vedler AA, Kozhevnikova PE. The role of ceramides in preserving the epidermal barrier. Klinicheskaya Dermatologiya i Venerologiya. 2019;18(4):513-8. (In Russ.)] doi :10.17116/klinderma201918041513
  29. Альбанова В.И. Роль наружных ретиноидов в устранении признаков старения кожи. Вестник дерматологии и венерологии. 2021;97(4):60-70 [Albanova VI. The role of local retinoids in eliminating signs of skin aging. Vestnik Dermatologii i Venerologii. 2021; 97(4):60-70. (In Russ.)] doi: 10.25208/vdv1220
  30. Stalder JF, Tennstedt D, Deleuran M, Fabbrocini G, de Lucas R, Haftek M, et al. Fragility of epidermis and its consequence in dermatology. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2014;28(4): 1-18. doi: 10.1111/jdv.12509
  31. Силина Л.В., Харахордина Ю.Е., Есипова Е.А., Карпова А.В. Оценка клинической эффективности поливитаминного репаративного препарата для местного применения в комплексной терапии экземы. Клиническая дерматология и венерология. 2021; 20(1):62–70 [Silina LV, Kharakhordina YuE, Esipova EA, Karpova AV. Clinical efficacy evaluation of a multivitamin combined reparative drug for local use in the complex therapy of eczema. Klinicheskaya Dermatologiya i Venerologiya. 2021;20(1):62-70. (In Russ.)] doi: 10.17116/klinderma20212001162
  32. Карпова А.В. Оценка эффективности комплексной терапии волосяного лишая (фолликулярного поверхностного кератоза) с учётом этиопатогенеза заболевания. Вестник постдипломного медицинского образования. 2017;4:6-9 [Karpova AV. Effectiveness of complex therapy of keratosis follicularis (superfi cial follicular keratosis) subject to the etiopathogenesis of the disease. Post-qualifying medical education herald. 2017;4:6-9. (In Russ.)]
  33. Касихина Е.И., Колбина М.С. Ретинол в коррекции возрастных изменений кожи: обзор клинической эффективности и безопасности. Клиническая дерматология и венерология. 2014;12(6):115-9 [Kasikhina EI, Kolbina MS. The use of retinol to correct age-related skin changes: a review of clinical effectiveness and safety. Klinicheskaya Dermatologiya i Venerologiya. 2014;12(6):115-9 (In Russ.)]
  34. Kam RK, Deng Y, Chen Y, Zhao H. Retinoic acid synthesis and functions in early embryonic development. Cell Biosci. 2012;2(1):11. doi: 10.1186/2045-3701-2-11
  35. Еникеев А.Д., Комельков А.В., Аксельрод М.Е., Чевкина Е.М. Неканоническая активность ретиноевой кислоты как возможный механизм формирования резистентности злокачественных клеток к ретиноидной терапии. Российский биотерапевтический журнал. 2019;10:43-50 [Enikeev AD, Komelkov AV, Akselrod ME, Tchevkina EM. Non-canonical activity of retinoic acid as a possible mechanism of retinoid resistance in cancer therapy. Rossijskij bioterapevtičeskij žurnal. 2019;10:43-50. (In Russ.)] doi: 10.17650/1726-9784-2019-18-4-43-50
  36. Ноздрин В.И., Лаврик О.И., Банин В.В., Белоусова Т.А., Трунова Г.В. Радевит®Актив- поливитаминная мазь для смягчения, питания и заживления кожи. Ретиноиды. Альманах. 2014;33:63-9 [Nozdrin VI, Lavrik OI, Banin VV, Belousova TA, Trunova GV. Radevit ®Active - multivitamin ointment for softening, nourishing and healing the skin. Retinoids. Al'manah. 2014;33:63-9. (In Russ.)]
  37. Ноздрин В.И., Конь И.Я., Гузев К.С., Волков Ю.Т. Фармакологическая активность ретинола пальмитата. Ретиноиды. Альманах. 2014;33:12-8 [Nozdrin VI, Kon IYa, Guzev KS, Volkov YuT. Pharmacological activity of retinol palmitate. Retinoids. Al'manah. 2014; 33:12-8. (In Russ.)]
  38. Babamiri K, Nassab R. Cosmeceuticals: the evidence behind the retinoids. Aesthet Surg J. 2010;30(1):74-7. doi: 10.1177/1090820X09360704
  39. Shao Y, He T, Fisher GJ, Voorhees JJ, Quan T. Molecular basis of retinol anti-ageing properties in naturally aged human skin in vivo. Int J Cosmet Sci. 2017;39(1):56-5. doi: 10.1111/ics.12348
  40. Кинаш М.И., Боярчук О.Р. Жирорастворимые витамины и иммунодефицитные состояния: механизмы влияния и возможности использования. Вопросы питания. 2020:89(3);22-32 [Kinash MI, Boyarchuk OR. Fat-soluble vitamins and immunodeficiency: mechanisms of influence and opportunities for use. Problems of nutrition. 2020:89(3);22-32. (In Russ.)] doi: 10.24411/0042-8833-2020-10026
  41. Tang XH, Gudas LJ. Retinoids, retinoic acid receptors, and cancer. Annu Rev Pathol. 2011; 6:345-64. doi: 10.1146/annurev-pathol-011110-130303
  42. Agak GW, Qin M, Nobe J, Kim MH, Krutzik SR, Tristan GR, et al. Propionibacterium acnes induces an IL-17 response in acne vulgaris that is regulated by vitamin A and vitamin D. J Invest Dermatol. 2014;134(2):366-73. doi: 10.1038/jid.2013.334
  43. Kong R, Cui Y, Fisher GJ, Wang X, Chen Y, Schneider LM, et al. A comparative study of the effects of retinol and retinoic acid on histological, molecular, and clinical properties of human skin. J Cosmet Dermatol. 2016;15(1):49-57. doi: 10.1111/jocd.12193
  44. Wadhwa B, Relhan V, Goel K, Kochhar AM, Garg VK. Vitamin D and skin diseases: A review. Indian J Dermatol Venereol Leprol. 2015;81(4):344-55. doi: 10.4103/0378-6323.159928
  45. Trémezaygues L, Reichrath J. Vitamin D analogs in the treatment of psoriasis: Where are we standing and where will we be going? Dermatoendocrinol. 2011;3(3):180-6. doi: 10.4161/derm.3.3.17534
  46. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Пигарова Е.А., Дзеранова Л.К., Рожинская Л.Я., Трошина Е.А. Дефицит витамина D у взрослых: диагностика, лечение и профилактика. Учебное пособие: Клинические рекомендации Российской ассоциации эндокринологов. Тверь: ООО «Издательство «Триада»; 2020. с. 4–48 [Dedov II, Melnichenko GA, Pigarova E A, Dzeranova LC, Rozhinskaya LA, Troshina EA. Vitamin D deficiency in adults: diagnosis, treatment and prevention. Textbook: Clinical recommendations of the Russian Association of Endocrinologists. Tver: OOO «Izdatel'stvo «Triada»; 2020: 4-48 (In Russ.)].
  47. Захарова И.Н., Мальцев С.В., Заплатников А.Л., Климов Л.Я., Пампура А.Н., Курьянинова В.А., и соавт. Влияние витамина D на иммунный ответ организма. Педиатрия. Consilium Medicum. 2020;2:29-37 [Akharova IN, Maltsev SV, Zaplatnikov AL, Klimov LYa, Pampura AN, Kuryaninova VA, et al. Influence of vitamin D on the immune response of the organism. Pediatrics. Consilium Medicum. 2020;2:29-37. (In Russ.)] doi: 10.26442/26586630.2020.2.200238
  48. Reichrath J, Schuler C, Seifert M, Zouboulis С, Tilgen W. The vitamin D endocrine system of human sebocytes. Experimental Dermatology. 2008;15(8):643 –48. doi: 10.1111/j.1600-0625.2006.00439b.x
  49. Slominski AT, Kim TK, Shehabi HZ, Semak I, Tang EK, Nguyen MN, et al. In vivo evidence for a novel pathway of vitamin D metabolism initiated by P450scc and modified by CYP27B1. FASEB J. 2012;26(9):3901-15. doi: 10.1096/fj.12-208975
  50. Scheenstra MR, van Harten RM, Veldhuizen EJA, Haagsman HP, Coorens M. Cathelicidins Modulate TLR-activation and inflammation. Front. Immunol. 2020;11:1137. doi: 10.3389/fimmu.2020.01137
  51. Thorsteinn L. Drug stability for pharmaceutical scientists. Amsterdam: Academic Press; 2014: Р. 56. doi: 10.1016/C2012-0-07703-4
  52. Stanizzi A, Bottoni M, Tartaglione C, Bolletta E, Benedetto G. Associated use of silicone-vitamin E gauzes and α-tocopherol acetate oil in healing of skin graft donor sites. International Wound Journal 2017;14(5):1-5. doi: 10.1111/iwj.12707
  53. Malavolta М, Mocchegiani E. Molecular basis of nutrition and aging. Amsterdam: Academic Press; 2016: pp. 637-47. doi: 10.1016/C2014-0-00388-7
  54. Wagner R, Piñón Hofbauer J, Wally V, Kofler B, Schmuth M, De Rosa L, et al. Epigenetic and metabolic regulation of epidermal homeostasis. Experimental Dermatology. 2021;30(3): doi: 30. 10.1111/exd.14305
  55. Гузев К.С., Жучков С.А., Никитин В.Г. Исследование некоторых фармакокинетических показателей лекарственного средства Радевит®Актив. Научные ведомости. 2010;22(93):23-8 [Guzev KS, Zhuchkov SA, Nikitin VG. Investigation of some pharmacokinetic parameters of the drug Radevit®Aktiv. Nauchnye vedomosti. 2010;22(93):23-8. (In Russ.)]
  56. Силина Л.В., Харахордина Ю.Е., Есипова Е.А., Карпова А.В. Клинические перспективы использования в коморбидной терапии ладонно-подошвенных кератодермий «Ретинола пальмитата», мазей «Радевит Актив» и «Уродерм». Вестник постдипломного медицинского образования. 2020;1:21-8 [Silina LV, Kharakhordina YuE, Esipova EA, Karpova AV. Clinical prospects for the use of palm-plantar keratodermia "Retinol palmitate", " Radevit Aktiv " and "Uroderm" in comorbid therapy. Post-qualifying medical education herald. 2020;1:21-8. (In Russ.)]
  57. линические рекомендации. Ихтиоз. Общероссийская общественная организация «Российское общество дерматовенерологов и косметологов». 2020. (26 Июня 2022) [Klinicheskie rekomendacii. Ihtioz. RODVK. 2020. (In Russ.)]
  58. Альбанова В.И., Петрова С.Ю. Атопический дерматит. М: ГЭОТАР-Медиа; 2022. с. 113–17 [Albanova VI,Petrova S.Yu. Atopic dermatitis. Moscow: GEOTAR-Media; 2022: 113-17 (In Russ.)]. doi: 10.33029/9704-6852-4-ATD-2022-1-168

Все материалы